Modulo di Fisiopatologia

REGOLAZIONE SECREZIONE

Sistono neuroni posti intorno al neurone GnRH secernente che sono chiamati Kiss1 neuron che producono un ormone chiamato kisspeptina che va a stimolare il GnRH ad attivarsi.

La kisspeptina non è prodotta solo dai Kiss1 ma anche da una seconda popolazione neuronale chiamata KNDy che agiscono sul neurone GnRH secernente attraverso la produzione di kisspeptina e neurochinina con funzione stimolatoria e dinorfina che ha un effetto inibitorio autocrino (agisce sulla cellula stessa).

A loro volta i neuroni kiss1 e KNDy risentono di una serie di regolazioni esterne come, ad esempio, quella dell'estradiolo o dello stress. In caso di stress nelle ragazze si blocca il ciclo mestruale perché si avrà una inibizione dei neuroni Kiss1 e KNDy. Quindi, lo stress ha un effetto inibitorio bloccando la pulsatività del GnRH e il normale avanzamento del ciclo.

Esistono numerosi agenti esterni che agiscono su questo network complesso e determinano la

produzione o meno di GnRH. IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO Per ipogonadismo ipogonadotropo intendiamo una condizione per la quale c'è una ridotta produzione di ormoni sessuali, non tanto per un difetto del testicolo/ovaio ma per un difetto legato al compartimento centrale. Si tratta di un difetto ipotalamico e/o ipofisario. Avremo una mancata secrezione o azione del GnRH che determinerà una mancata produzione di gonadotropine (LH e FSH) che a loro volta andranno a stimolare in maniera insufficiente le gonadi che di conseguenza non produrranno testosterone, estrogeni e gameti. Se siamo in una situazione congenita prima della pubertà non avremo lo sviluppo della gonade e puberale. Le tipologie di ipogonadismo centrale sono due: abbiamo quelli congeniti che hanno una origine genetica e quelli acquisiti che ad esempio sono legati a un tumore dell'ipofisi, ad un intervento nella regione ipotalamo-ipofisaria, a un'infezione o a una malattia da.uso di tag html per formattare il testo:

accumulo. All'interno della tipologia congenita, quindi geneticamente determinata, abbiamo una suddivisione in due classi: abbiamo le forme isolate (difetto è legato solo all'asse ipotalamo-ipofisario) e le forme definite MPHDs o a difetto multiplo (più difetti ormonali ipofisari insieme).

DEFICIT IPOFISARI MULTIPLI CONGENITI

Malattia rara ed eterogenea caratterizzata da un difetto multiplo della secrezione ipofisaria. La reale incidenza di MPHDs congenito è sconosciuta. È dovuta ad alterazioni genetiche a carico dei fattori di trascrizione legati all'ontogenesi ipofisaria. Mutazione di questi fattori possono anche essere associate a fenotipi complessi. Il fenotipo clinico varia in base al gene coinvolto e quindi al tipo e alla severità del difetto ormonale oltre all'età alla diagnosi.

Si hanno più funzioni ipofisarie deficitarie e non solo quella LH-FSH. Queste forme sono chiamate anche ipopituitarismo congenito e fanno

riferimento a una condizione di ridotta funzionalità dell'ipofisi di causa genetica.

1. Ontogenesi ipofisaria

L'ipofisi parte dall'ectoderma orale, si porta poi a formare il primo abbozzo e infine a formare la ghiandola ipofisaria finale. Il passaggio da abbozzo iniziale a ipofisi avviene grazie a dei fattori di trascrizione che vengono accesi e spenti in determinati momenti della vita embrionale che sono ben definiti e stabiliti in modo tale che ci sia una progressione ben definita di questo processo fino ad arrivare alla formazione della ipofisi finale. Se uno di questi geni/fattori di trascrizioni non funzionasse a dovere (es. mutazione) questa catena verrebbe alterata. Tanto sarà a monte il gene che interessa questo difetto tanto più grave sarà il difetto che si avrà.

2. PROKR2

Uno dei geni coinvolti in deficit ipofisari multipli è il PROKR2. È un gene che trascrive per un recettore di membrana a 7 domini.

transmembrana accoppiato a G-protein. È implicato in diverse condizioni sia fisiologiche che patologiche (neurogenesi, regolazione del ritmo circadiano, del metabolismo, della termoregolazione, dell'angiogenesi, della contrattilità muscolare, dell'ematopoiesi, della risposta immune e percezione del dolore). Nel 2006 è stato descritto come gene implicato nella determinazione della CHH (ipogonadismo ipogonadotropo congenito). Alterazioni geniche a carico dei fattori di trascrizione Le alterazioni genetiche a carico di questi fattori di trascrizione possono essere di tipo puntiforme (varianti missenso, nonsenso, frameshift, a carico degli splice-site) ma anche delezioni o duplicazioni. Per la maggior parte di questi fattori di trascrizione il fenotipo secretivo ipofisario è estremamente variabile (portando o a un difetto singolo o a un difetto multiplo). È difficile fare un collegamento tra il genotipo e il fenotipo. Per capire quale sia ile femmine è ancora sconosciuto. Il sequenziamento multiplo è una tecnica che consente di analizzare contemporaneamente più geni di interesse in un'unica corsa. Questo approccio è reso possibile grazie alle nuove tecniche di sequenziamento che permettono di ottenere un elevato numero di sequenze genetiche in modo rapido ed efficiente. Nel caso dell'ipogonadismo gonadotropo centrale geneticamente determinato di tipo isolato, si verifica una mancanza di produzione o di risposta adeguata all'ormone luteinizzante (LH) e all'ormone follicolo-stimolante (FSH). Questo è dovuto a un difetto nella selezione e/o nella secrezione del GnRH (ormone che stimola la produzione di LH e FSH). Le cause possono essere legate a un'inefficiente produzione di GnRH o a un'alterazione del suo recettore. Questa malattia è considerata rara, con un'incidenza di circa 1 caso su 300.000 maschi e 1 caso su 125.000 femmine. È interessante notare che l'ipogonadismo gonadotropo centrale è quattro volte più frequente nei maschi rispetto alle femmine, anche se non esiste una spiegazione definitiva per questa differenza.e per lo sviluppo dei genitali. Durante l'infanzia, la secrezione di GnRH è bassa, ma aumenta durante la pubertà, stimolando la produzione di ormoni sessuali come l'estrogeno nelle femmine e il testosterone nei maschi. Nelle donne, la secrezione di GnRH è regolata dal ciclo mestruale e dalla presenza di ormoni come l'estrogeno e il progesterone. Durante la fase follicolare del ciclo mestruale, l'estrogeno inibisce la produzione di GnRH, mentre durante la fase luteale, il progesterone inibisce la sua produzione. Durante l'ovulazione, l'aumento dei livelli di GnRH stimola la produzione di LH (ormone luteinizzante) e FSH (ormone follicolo-stimolante), che sono responsabili della maturazione del follicolo e dell'ovulazione. Negli uomini, la secrezione di GnRH è regolata principalmente dalla produzione di testosterone. Quando i livelli di testosterone sono bassi, il cervello rilascia GnRH per stimolare la produzione di LH e FSH, che a loro volta stimolano la produzione di testosterone nei testicoli. In conclusione, la secrezione di GnRH è fondamentale per il corretto funzionamento del sistema riproduttivo sia nelle donne che negli uomini. La sua regolazione è complessa e coinvolge diversi fattori ormonali.

Perché favorisce lo sviluppo e il differenziamento sessuale in senso maschile o femminile. Questa secrezione viene mantenuta per un breve periodo, circa 3-6 mesi, anche dopo la nascita ovvero nella fase neonatale. Questa fase di 3-6 mesi viene definita mini-pubertà perché pur essendo in fase neonatale abbiamo dei livelli di LH e FSH, di conseguenza di estradiolo e testosterone, che sono quasi simili a quelli dell'adulto. Ad oggi non sappiamo l'effettivo ruolo della mini-pubertà ma è importante. Successivamente questo sistema viene spento per impedire la maturazione sessuale durante l'infanzia. Viene riacceso nel periodo della pubertà. Ci sarà una maturazione sessuale dovuta a un aumento del GnRH e gli ormoni legati all'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Si raggiungerà la maturazione sessuale maschile e femminile. Questi "stop and go" sono principalmente dovuti alla presenza e alla fine regolazione di quel

network di regolazione che modula l'azione dei neuroni GnRH secernenti. IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO Nell'ipogonadismo ipogonadotropo possiamo avere dei difetti di secrezione e azione. La linea nera rappresenta la situazione in cui il GnRH non sia mai stato prodotto mentre la linea verde rappresenta una situazione un po' meno grave dove sono avvenuti eventi sia in fase fetale sia post-natale ma si ha avuto un blocco nella produzione di GnRH a livello della pubertà. Quando si doveva riaccendere a livello della pubertà, non si è riacceso. Possiamo avere anche un terzo pattern di alterazione in giallo, in questo caso la pubertà inizia e tutto parte ma poco dopo si spegne e quindi questi soggetti hanno uno sviluppo puberale non completo. Il quarto caso possibile è quello dell'adulto in viola. Ci sono soggetti in cui lo sviluppo puberale avviene normalmente e sono soggetti sani (anche fertili) ma ad un certo punto tutto il meccanismo si spegne.

blocca e perde funzionalità, cadendo nell'inattivazione. I difetti quindi si dividono in completi, precedenti alla pubertà, parziali, che si sviluppano durante la pubertà, e quelli della fase adulta che si sviluppano tardivamente.

CAUSA DEI DIFETTI DI SECREZIONE DI GnRH

Determina il blocco della secrezione del GnRH:

• Difetti di sviluppo e/o di migrazione dei neuroni GnRH secernenti
• Difetti di funzione dei neuroni GnRH secernenti. Hanno raggiunto la sede corretta ma non vengono inseriti in maniera corretta nel network di regolazione
• Difetti di azione che prevedono una resistenza al GnRH. È un problema di tipo recettoriale.

FENOTIPO

Il fenotipo clinico di questi pazienti dipenderà moltissimo dal periodo in cui insorge il difetto.

Età fetale

Se il difetto sarà presente in età fetale neonatale succederà che nel maschio e nella femmina ci saranno dei segni clinici evidenti che dovrebbero far accendere un campanello di allarme.

I segni sono: - Nel maschio: a. criptorchidismo: il testicolo non è sceso correttamente nello scroto ma rimane nella cavità addominale dovuto a mancanza di androgeni nella vita fetale dovuta all'inattivazione dell'asse che impedisce la corretta discesa del testicolo b. micropene c. ipospadia: lo sbocco del meato uretrale non è localizzato nella posizione normale, sulla punta del pene, ma è localizzato al di sotto, nella posizione ventrale Questi tre elementi sono segni di una mancata androgenizzazione in utero e indicativi di una mancata attivazione dell'asse - Nella bambina sfortunatamente non ci sono segni visibili alla nascita Pubertà Se il difetto clinico si esprime nella pubertà, si avrà un mancato sviluppo puberale (mancato sviluppo dei genitali + amenorrea primaria) e delle proporzioni definite eunucoidi (braccia e gambe lunghe, estremamente sproporzionate rispetto al tronco). Questo avveniva perché le ossa lunghe.

digambe e braccia durante la vita prepuberale si allungano grazie all'azione dell'ormone della crescita ma ad un certo punto l'allungamento di queste ossa viene bloccato grazie alla presenza e all'azione degli steroidi sessuali (testosterone ed estradiolo). Nei soggetti ipogonadici manca questo blocco e si ha