Modulo di Fisiopatologia

ENDOCRINOLOGIA

Bonomi

IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

SISTEMA IPOTALAMO IPOFISI

E’ una patologia endocrina. Il sistema ipotalamo ipofisario riconosce due entità:

- ipofisi: fa parte del SNC, collegata all’ipotalamo tramite peduncolo ipofisario (passano vasi e terminazioni nervose). E’ costituita da due

porzioni: la neuroipofisi (posteriore) e la adenoipofisi (anteriore). La parte anteriore è collegata all’ipotalamo tramite vasi, la parte posteriore

tramite fibre nervose. La maggior parte degli ormoni ipofisari viene prodotta dalla adenoipofisi mentre la neuroipofisi può essere

considerata una zona di riserva dove vengono immagazzinati principalmente vasopressina (ADH) e ossitocina. Si trova nella sella turcica → è

protetta, ma in caso di tumore non ha possibilità di ampliamento

- ipotalamo: è un’area del diencefalo. Fa parte del SNC. È caratterizzato da nuclei costituiti da neuroni capaci di produrre ormoni che

attraverso il circolo portale raggiungeranno l’adenoipofisi andando a stimolare una determinata popolazione di cellule ipofisarie. La

neuroipofisi ha un collegamento diretto con l’ipotalamo tramite fibre nervose e non il circolo ematico

IPOTALAMO

A livello ipotalamico sono prodotti ormoni stimolatori e inibitori che vanno a regolare la funzione dell’ipofisi.

CRH (41 aa) passando nel sistema portale va nell’adenoipofisi incontra neuroni che producono ACTH.

GHRH (44 aa) va a stimolare il rilascio dell’ormone della crescita e verrà prodotto dalle cellule somatotrope dell’ipofisi.

GnRH (10 aa) è l’ormone di rilascio delle gonadotropine. Esso stimolerà i gonadotropi a produrre le gonadotropine che sono due ovvero LH e FSH.

Il TRH va a stimolare l’adenoipofisi a produrre TSH e in minima parte la prolattina.

Ci sono anche due ormoni inibitori che vengono rilasciati a livello ipotalamico →somatostatina e dopamina. La somatostatina ha un effetto inibitorio

su GH e TSH mentre la dopamina su prolattina e in minima parte su TSH.

IPOFISI

L’ipofisi può essere considerata la centralina del sistema endocrino in quanto essa riesce a controllare moltissimi organi endocrini situati in periferia.

Neuroipofisi

La neuroipofisi produce ADH e ossitocina. L’ossitocina ha un effetto sulla muscolatura liscia dell’utero e favorisce l’espulsione del feto durante il parto

ma anche sulla ghiandola mammaria. L’ADH invece agisce a livello renale e favorisce un riassorbimento dell’acqua dal tubulo renale.

Adenoipofisi

L’adenoipofisi produce:

- TSH che va a stimolare la produzione di ormoni tiroidei

- ACTH che stimola la corteccia surrenalica a produrre cortisolo

- PRL che stimola le ghiandole mammarie durante l’allattamento

- FSH e LH che stimolano le gonadi per la produzione degli steroidi sessuali e per la gametogenesi

- GH che stimola il fegato per la produzione della somatomedina (IGF-1), ovvero il mediatore periferico dell’ormone della crescita per favorire

l’accrescimento di ossa e muscoli

- MSH che stimola la produzione di melanina a livello della pelle

ASSE IPOTALAMO IPOFISI GONADI

In alcuni nuclei ipotalamici, in particolare quello arcuato, ci sono neuroni GnRH secernenti. GnRH raggiunge l’adenoipofisi attraverso il circolo portale

a livello delle cellule gonadotropina secernenti→rilascio di gonadotropine. Il recettore è il GnRH receptor che è un recettore di membrana associato a G

protein. L’interazione determina la stimolazione di queste cellule che inizieranno a rilasciare LH e FSH. Questi due ormoni viaggiano attraverso il flusso

sanguigno e arrivano alle gonadi (testicoli e ovaie) che rappresentano la sede del loro target.

Entrambi gli ormoni sono glicoproteici etero dimerici costituiti da una subunità e una . La subunità è comune a tutti gli ormoni glicoproteici (LH,

α β α

FSH e TSH) mentre la subunità conferisce la specificità d’azione e interagisce in modo specifico con il dominio extracellulare dei recettori di

β

membrana che sono preposti all’interazione con questi ormoni. Gli ormoni viaggiano attraverso il torrente ematico generale e raggiungono gli organi

bersaglio diversi in base al sesso (testicolo e ovaio).

UOMO

L’organo bersaglio è il testicolo. A livello testicolare sono presenti i tubuli seminiferi che hanno le cellule del sertoli; a livello interstiziale ci sono le

cellule di Leydig che sono presenti in maniera minore.

FSH stimola le cellule del Sertoli (recettore accoppiato a G pp) → favorisce spermatogenesi. 1

LH agisce su cellule di Leydig → produzione di testosterone.

Il testosterone viene liberato e va ad agire in periferia agendo con un recettore nucleare, viene convertito in diidrotestosterone grazie all’azione di 5 alfa

reduttasi →ha attività androgenetica maggiore. Il testosterone è convertito in estradiolo tramite aromatasi → agisce ad esempio a livello dell'osso,

probabilmente è l’estradiolo a fare feedback negativo. Il testosterone è fondamentale per la spermatogenesi →è concentrato a livello del testicolo

(contrazione di 50 volte superiori nel testicule) grazie alla androgen binding protein. Questa alta concentrazione fa sì che ci sia una spermatogenesi

efficace ed efficiente.

DONNA

L’organo bersaglio è l’ovaio.

FSH stimola le cellule delle granulosa (cellule attorno al follicolo in maturazione) alla maturazione del follicolo

LH stimola le cellule della teca che producono estradiolo che va in circolo e favorisce l'estrogenizzazione e ha effetto a feedback negativo.

Il follicolo, maturato grazie alla granulosa, diventerà dominante grazie all’inibina (prodotta dalle cellule della granulosa) che inibisce in maniera selettiva

la produzione di FSH. Questo farà sì che il processo di maturazione follicolare termini in quei follicoli non dominanti. Nei follicoli dominanti il

processo di maturazione è indipendente dalla presenza di FSH. L’inibina viene prodotta anche nell’uomo nelle cellule di Sertoli e ha un effetto inibitorio

su FSH.

NEURONI GnRH SECERNENTI

L’asse ha un momento iniziale → neuroni GnRH secernenti. Questi neuroni originano dalla quinta settimana di gestazione da una struttura ectodermica

che si chiama placode olfattivo. Originano assieme ai neuroni olfattivi ma cambiano successivamente la loro posizione per arrivare ai nuclei ipotalamici.

Raggiungono l’interno dell’ipotalamo partendo da una posizione extra-cranica attraverso la lamina cribrosa che è una parte del cranio ricca di forellini

che permette il passaggio di questi neuroni GnRH secernenti. Migrano grazie alla presenza degli assoni dei neuroni olfattivi, neuroni terminale e dal

neurone vomero-nasale. I neuroni finiranno la loro maturazione una volta arrivati in sede.

Il neurone produce il GnRH grazie a una regolazione fine. Esiste un network ad oggi non ancora conosciuto del tutto che fa sì che questi neuroni

producano il GnRH in determinati momenti della vita.

GnRH viene prodotto in maniera pulsatile con un picco ogni 90/120 minuti→ bisogna evitare una desensitizzazione del recettore di membrana. Per

bloccare la pubertà precoce si somministrano farmaci simili che hanno tempo di dimezzamento lungo →vanno a stimolare la desensitizzazione.

REGOLAZIONE SECREZIONE

Esistono neuroni posti intorno al neurone GnRH secernente che sono chiamati Kiss1 neuron che producono un ormone chiamato kisspeptina che va a

stimolare il GnRH ad attivarsi.

La kisspeptina non è prodotta solo dai Kiss1 ma anche da una seconda popolazione neuronale chiamata KNDy → agiscono sul neurone GnRH secernente

attraverso la produzione di kisspeptina e neurochinina con funzione stimolatoria e dinorfina che ha un effetto inibitorio autocrino (agisce sulla cellula

stessa).

A loro volta i neuroni kiss1 e KNDy risentono di una serie di regolazioni esterne come, ad esempio, quella dell’estradiolo o dello stress. In caso di stress

nelle ragazze si blocca il ciclo mestruale perché si avrà una inibizione dei neuroni Kiss1 e KNDy. Quindi, lo stress ha un effetto inibitorio bloccando la

pulsatilità del GnRH e il normale avanzamento del ciclo.

Esistono numerosi agenti esterni che agiscono su questo network complesso e determinano la produzione o meno di GnRH.

IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

Per ipogonadismo ipogonadotropo intendiamo una condizione per il quale c’è una ridotta produzione di ormoni sessuali, non tanto per un difetto del

testicolo/ovaio ma per un difetto legato al compartimento centrale. Si tratta di un difetto ipotalamico e/o ipofisario. Avremo una mancata secrezione o

azione del GnRH che determinerà una mancata produzione di gonadotropine (LH e FSH) che a loro volta andranno a stimolare in maniera insufficiente

le gonadi che di conseguenza non produrranno testosterone, estrogeni e gameti. Se siamo in una situazione congenita prima della pubertà non avremo lo

sviluppo della gonade e puberale.

Le tipologie di ipogonadismo centrale sono due: abbiamo quelli congeniti che hanno una origine genetica e quelli acquisiti che ad esempio sono legati a

un tumore dell’ipofisi, ad un intervento nella regione ipotalamo-ipofisaria, a un'infezione o a una malattia da accumulo.

All’interno della tipologia congenita, quindi geneticamente determinata, abbiamo una suddivisione in due classi: abbiamo le forme isolate (difetto è

legato solo all’asse ipotalamo-ipofisario) e le forme definite MPHDs o a difetto multiplo (più difetti ormonali ipofisari insieme).

DEFICIT IPOFISARI MULTIPLI CONGENITI

Malattia rara ed eterogenea caratterizzata da un difetto multiplo della secrezione ipofisaria. La reale incidenza di MPHDs congenito è sconosciuta. E’

dovuta ad alterazioni genetiche a carico dei fattori di trascrizione legati all’ontogenesi ipofisaria. Mutazione di questi fattori possono anche essere

associate a fenotipi complessi. Il fenotipo clinico varia in base al gene coinvolto e quindi al tipo e alla severità del difetto ormonale oltre all’età alla

diagnosi.

Si hanno più funzioni ipofisarie deficitarie e non solo quella LH-FSH. Queste forme sono chiamate anche ipopituitarismo congenito e fanno riferimento

a una condizione di ridotta funzionalità dell’ipofisi di causa genetica. 2

Ontogenesi ipofisaria

L’ipofisi parte dall’ectoderma orale, si porta poi a formare il primo abbozzo e infine a formare la ghiandola ipofisaria finale. Il passaggio da abbozzo

iniziale a ipofisi avviene grazie a dei fattori di trascrizione che vengono accesi e spenti in determinati momenti della vita embrionale che sono ben

definiti e stabiliti in modo tale che ci sia una progressione ben definita di questo processo fino ad arrivare alla formazione della ipofisi finale. Se uno di

questi geni/fattori di trascrizioni non funzionasse a dovere (es. mutazione) questa catena verrebbe alterata. Tanto sarà a monte il gene che interessa

questo difetto tanto più grave sarà il difetto che si avrà.

PROKR2

Uno dei geni coinvolti in deficit ipofisari multipli è il PROKR2. È un gene che trascrive per un recettore di membrana a 7 domini transmembrana

accoppiato a G-protein. È implicato in diverse condizioni sia fisiologiche che patologiche (neurogenesi, regolazione del ritmo circadiano, del

metabolismo, della termoregolazione, dell’angiogenesi, della contrattilità muscolare, dell’ematopoiesi, della risposta immune e percezione del dolore).

Nel 2006 è stato descritto come gene implicato nella determinazione della CHH (ipogonadismo ipogonadotropo congenito).

Alterazioni geniche a carico dei fattori di trascrizione

Le alterazioni genetiche a carico di questi fattori di trascrizione possono essere di tipo puntiforme (varianti missenso, nonsenso, frameshift, a carico

degli splice-site) ma anche delezioni o duplicazioni. Per la maggior parte di questi fattori di trascrizione il fenotipo secretivo ipofisario è estremamente

variabile (portando o a un difetto singolo o a un difetto multiplo). E’ difficile fare un collegamento tra il genotipo e il fenotipo. Per capire quale sia il gene

coinvolto viene effettuato un sequenziamento multiplo. Questo si può fare con le nuove tecniche di sequenziamento. Creo un pannello in cui carico una

serie di geni di interesse e in una singola corsa li analizzerò cercando eventuali aberrazioni in questi geni.

IPOGONADISMO GONADOTROPO CENTRALE GENETICAMENTE DETERMINATO DI TIPO ISOLATO

Nei casi di ipogonadismo gonadotropo centrale geneticamente determinato di tipo isolato viene a mancare solo LH e FSH→ difetto di selezione e/o di

azione del GnRH. Quindi, o il GnRH non viene prodotto in maniera efficiente o viene prodotto ma non riesce a stimolare in maniera adeguata perché c’è

una alterazione nel suo recettore.

E’ una malattia rara e l’incidenza è intorno a 1 su 300.00 maschi e 1 su 125.000 femmine. Nei maschi è 4 volte più frequente rispetto alle femmine. Non

esiste una spiegazione reale a questo evento. Il motivo storico per cui abbiamo questa differenza tra maschi e femmine è legato al fatto che non siamo in

grado di diagnosticare in maniera efficiente le donne, queste patologie all’esordio prepuberale non danno lo sviluppo puberale. Nei maschi il problema

viene spesso risolto rivolgendosi a un endocrinologo che si sofferma maggiormente sul problema. Nelle femmine il problema è spesso affrontato

superficialmente dal ginecologo tramite la somministrazione della pillola.

Questi difetti di inattivazione dell’asse possono associarsi anche a difetti dell’olfatto e quando si associano ad essi succede che si ha una sindrome che

prende il nome di sindrome di Kallmann. Al contrario possiamo avere delle forme in cui il bulbo olfattivo è funzionante e descriveremo perciò delle

forme di ipogonadismo gonadotropo congenito normosmico.

SECREZIONE DI GnRH

FISIOLOGICA

GnRH viene prodotto già durante la vita fetale. La produzione di GnRH in

questa fase è fondamentale per la determinazione sessuale perché

favorisce lo sviluppo e il differenziamento sessuale in senso maschile o

femminile. Questa secrezione viene mantenuta per un breve periodo, circa

3-6 mesi, anche dopo la nascita ovvero nella fase neonatale. Questa fase di

3-6 mesi viene definita mini-pubertà perché pur essendo in fase neonatale

abbiamo dei livelli di LH e FSH, di conseguenza di estradiolo e

testosterone, che sono quasi simili a quelli dell’adulto. Ad oggi non

sappiamo l’effettivo ruolo della mini-pubertà ma è importante.

Successivamente questo sistema viene spento per impedire la maturazione

sessuale durante l’infanzia. Viene riacceso nel periodo della pubertà. Ci sarà una maturazione sessuale dovuta a un aumento del GnRH e gli ormoni

legati all’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Si raggiungerà la maturazione sessuale maschile e femminile. Questi “stop and go” sono principalmente dovuti

alla presenza e alla fine regolazione di quel network di regolazione che modula l’azione dei neuroni GnRH secernenti.

IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

Nell’ipogonadismo ipogonadotropo possiamo avere dei difetti di secrezione e azione.

La linea nera rappresenta la situazione in cui il GnRH non sia mai stato prodotto mentre la linea verde rappresenta una situazione un po’ meno grave

dove sono avvenuti eventi sia in fase fetale sia post-natale ma si ha avuto un blocco nella produzi