Modulo di Fisiopatologia

Fisiopatologia medica

Endocrinologia in fisiopatologia e principi di azione ormonale

Il sistema endocrino è essenziale per la vita:

• Ormoni che servono per far crescere l’organismo dal punto di vista somatico (vita intra e post uterina)
• Essenziale per il corretto sviluppo del SN
• Dà la capacità di interagire con l’ambiente e sopravvivere

In caso di stress attacco-fuga la midollare del surrene contiene elevate quantità di catecolamine → pronta a riversarle rapidamente in circolo: aumenta la gittata cardiaca (aumenta la velocità e la forma di contrazione del cuore), vasodilatazione a livello dei muscoli, del SN (vasocostrizione a livello intestinale).

In caso di eccessivo stress prolungato abbiamo coinvolgimento della corticale del surrene → cortisolo → stress cronico che può diventare patologico: livelli elevati di cortisolo per periodi prolungati portano a rischi di diabete, riduzione delle difese immunitarie.

Regola attività metabolica e funzioni tissutali rivolte a mantenere condizioni ottimali fisiologiche. Ad esempio in caso di variazioni di calcio a livello muscolare abbiamo tetania, i livelli di calcio sono regolati da paratormone, calcitriolo e calcitonina (poco). Anche la temperatura è regolata dall’ormone tiroideo → senza ormone tiroideo abbiamo freddo, con troppo ormone tiroideo abbiamo caldo.

Riproduzione → manca differenziamento sessuale, ghiandole endocrine servono per la formazione di gameti e per dare caratteristiche necessarie alla riproduzione.

Azione ormonale

L’azione ormonale avviene in diverse maniere:

• Endocrina: cellule endocrine riversano l’ormone in circolo e arriva all’organo bersaglio → distante
• Neuroendocrina: tipica del sistema endocrino che deriva dal neuroectoderma, ci sono neuroni a livello ipotalamico che producono sostanze che servono a regolare la funzione ipofisaria, nell’ipotalamo ci sono vari nuclei con popolazioni neuronali specifiche che producono sostanze con attività neuroendocrina (TSH, ACTH, gonadotropine). Esistono neuroni ipotalamici che riversano nel torrente circolatorio ormoni che agiscono a distanza (nella neuroipofisi) → ossitocina (contrazioni utero al momento del parto) e ADH (recupero di acqua)
• Paracrine: ormone prodotto da una cellula che agisce sulle cellule vicine → ambiente tissutale chiuso dentro cui si svolgono scambi di informazione tra uno stipite cellulare e un altro. È quello che avviene a livello del follicolo ovarico → comunicazione tra oocita e cellule della granulosa
• Autocrina: ormoni servono alla cellula che la produce per limitarne la funzione → autolimitante

Origine cellule endocrine

Le cellule endocrine possono avere diverse origini embrionali:

• Endoderma: tiroide, paratiroide, isole pancreatiche
• Neuroectoderma: cellule neuroendocrine del tratto GI, midollare del surrene
• Mesoderma: corticale del surrene, ovaie, testicoli
• Origine mista: ghiandola pituitaria (posteriore neuroectoderma + anteriore endoderma orale)

Le cellule endocrine sono le cellule che sono in grado di secernere ormoni. Sono presenti diverse ghiandole endocrine, che sono organi prevalentemente costituiti da cellule con attività endocrina. Tutti i tessuti dell'organismo sono in grado di avere attività ormonale. Gli ormoni prodotti dall’adipocita contribuiscono a regolare il comportamento alimentare → danno segnale di sazietà: informano l’organismo che c’è una riserva energetica sufficiente.

Feedback

Le funzioni endocrine sono organizzate da un meccanismo regolatorio essenziale → meccanismo di feedback ormonale. I meccanismi sono a feedback negativo prevalentemente → la ghiandola periferica produce un ormone che ha un’attività negativa sulla produzione di mediatori. Il cortisolo ha azione negativa sulla produzione di CRH e ACTH (ipotalamico e ipofisario). Idem ormone tiroideo su TSH; idem testosterone e estradiolo su LH in tutte le fasi del ciclo mestruale salvo quando abbiamo un rapido aumento dei livelli di estrogeni circolanti perché questo diventa un messaggio di tipo positivo sulla liberazione di LH agisce sul neurone che produce GRH.

Asse ipotalamo ipofisi surrene

L’ipotalamo riceve informazioni dall’ambiente e può aumentare tramite CRH stimolare l'ipofisi a produrre ACTH per la produzione di cortisolo. In condizioni fisiologiche abbiamo il ritmo circadiano e questo asse è il principale regolatore del ritmo circadiano → i livelli di cortisolo circolante raggiungono 0 intorno alle fasi notturne se si dorme → l’organismo può andare incontro al sonno. Al risveglio bisogna avere livelli di cortisolo alti → alti livelli di glicemia, bisogna alzare la pressione → nelle ultime fasi del sonno aumentano i livelli circolanti di ACTH che agisce sul surrene aumentando i livelli di cortisolo che raggiungono il loro picco.

Ci sono variazioni dell’ormone durante la giornata per adattare l’organismo. Se i livelli di cortisolo sono elevati durante la notte possiamo avere effetti negativi. Il momento adatto per vedere se abbiamo ipersecrezione di cortisolo è durante la notte → si misura in un campione di saliva.

Asse ipotalamo ipofisi gonadico

GRH ha un’azione positiva sulla secrezione delle gonadotropine, ovvero LH e FSH, che a loro volta stimolano le gonadi: testicolo (uomo) e ovaio (donna). Nel testicolo l'FSH stimola l’attività delle cellule di Sertoli, che servono per far maturare i gameti. L'FSH invece nella donna stimola le cellule della granulosa dei follicoli preantrali.

Il GnRH ha azione pulsatile. La secrezione di GRH è spenta nell’infanzia e si attiva quando l’organismo raggiunge l'età adulta → ci sono segnali che informano i centri superiori che è il momento adatto a iniziare la secrezione. L'LH stimola le cellule di Leydig, che producono il testosterone. L'LH nella donna stimola le cellule della teca che circonda il follicolo e che producono anch'esse testosterone. Il testosterone nell'ovaio viene poi convertito in estradiolo dalle cellule della granulosa, grazie all'azione enzimatica dell'aromatasi (enzima sempre indotto da LH).

La pulsatilità è necessaria perché avvenga l’ovulazione → nelle ultime ore della fase follicolare del ciclo mestruale c’è un brusco aumento dei livelli circolanti di estradiolo: il neurone GRH deve aumentare la propria pulsatilità → picco di LH: è il momento per il follicolo dominante di ovulare (libera ovocita). È il momento in cui si passa da feedback negativo a positivo. La pillola mantiene livelli di estrogeno costanti e impedisce la stimolazione del follicolo. Inibina I serve ad agire sui livelli di FSH in senso inibitorio.

Asse tiroideo

L’attore ipotalamico è il TRH, l’attore ipofisario è il TSH e l’ormone periferico è l’ormone tiroideo, principalmente la T4. I livelli di ormone tiroideo sono costanti durante tutta la giornata e la vita, funziona a livelli superiori durante l'infanzia (crescita e maturazione) e la gravidanza; al di fuori di questi periodi i livelli circolanti sono costanti. La quantità di ormone tiroideo prodotto fa da feedback. Esiste un altro sistema regolatorio a livello periferico → la tiroide produce per il 90% T4 (tiroxina): ormone che contiene 4 atomi di I, elemento raro. La tiroide ha dei sistemi per concentrare all’interno elevate quantità di iodio, T4 è un ormone che non ha attività a livello delle cellule bersaglio, ha affinità per il recettore nucleare molto bassa, l’ormone che lega i recettori è T3 (3 atomi di iodio) che è il prodotto della 5’ deiodinasi che va a rimuovere e l'atomo di I dall’anello esterno. Abbiamo due enzimi in grado di levare iodio: deiodinasi 1 e 2 → attivano il sistema. In condizioni particolari la cellula è in grado di produrre deiodinasi 3 che toglie l’atomo di I dall'anello interno → reverse T3: metabolita inattivo. Le cellule periferiche sono in grado di attivare o inattivare ormone T3 a seconda dei propri bisogni come lo stato nutrizionale dell’organismo. Se le condizioni di nutrizione non sono soddisfacenti o se c'è uno stato di malattia (come la febbre o un intervento chirurgico o una malattia cronica), l'organismo si protegge riducendo la produzione di questo ormone, che avrebbe funzione di stimolare l'attività metabolica.

Quindi ci sono due meccanismi di regolazione:

• Uno centrale che è il meccanismo di feedback negativo fatto da T4 sulla produzione di TSH e TRH
• Uno periferico che si adatta alle condizioni di nutrizione

L'ormone tiroideo ha funzioni filogeneticamente conservate → è servito per adattare gli organismi viventi alla vita terrestre. Adatta la metamorfosi del girino a rana: durante la vita del girino ci sono livelli stabili di ormone tiroideo e c’è solo un recettore tiroideo; quando deve partire la metamorfosi aumenta la capacità produttiva della tiroide del girino → si misura facendo la scintigrafia con iodio radioattivo: le cellule della coda del girino vanno incontro ad apoptosi, le cellule delle zampe della futura rana iniziano a proliferare → la stessa quantità di ormone può determinare morte e vita.

Ipotiroidismo congenito

In caso di carenza di ormone tiroideo fin dalla nascita (ipotiroidismo congenito) si ha QI molto basso (cretinismo), ritardo e difetti nello sviluppo. Se la somministrazione di ormone tiroideo avviene dopo le 3-4 settimane dalla nascita viene recuperata la crescita ma il ritardo mentale è irrecuperabile → bisogna diagnosticare entro 3-4 settimane di vita per evitare, ci sono eventi co...