Modulo di Fisiopatologia

ASSE TIROIDEO

Il attore ipotalamico è il TRH, l'attore ipofisario è il TSH e l'ormone periferico è l'ormone tiroideo, principalmente la T4. I livelli di ormone tiroideo sono costanti durante tutta la giornata e la vita, funziona a livelli superiori durante l'infanzia (crescita e maturazione) e la gravidanza; al di fuori di questi periodi i livelli circolanti sono costanti. La quantità di ormone tiroideo prodotto fa da feedback. Esiste un altro sistema regolatorio a livello periferico → la tiroide produce per il 90% T4 (tiroxina): ormone che contiene 4 atomi di I, elemento raro. La tiroide ha dei sistemi per concentrare all'interno elevate quantità di iodio, T4 è un ormone che non ha attività a livello delle cellule bersaglio, ha affinità per il recettore nucleare molto bassa, l'ormone che lega i recettori è T3 (3 atomi di iodio) che è il prodotto della 5' deiodinasi che va.

a rimuovere e l'atomo di I dall'anello esterno. Abbiamo due enzimi in grado di levare iodio: deiodinasi 1 e 2 →attivano il sistema. In condizioni particolari la cellula è in grado di produrre deiodinasi 3 che toglie l'atomo di I dall'anello interno → reverse T3:metabolita inattivo. Le cellule periferiche sono in grado di attivare o inattivare ormone T3 a seconda dei propri bisogni come lo stato nutrizionaledell'organismo. Se le condizioni di nutrizione non sono soddisfacenti o se c'è uno stato di malattia (come la febbre o un intervento chirurgico o unamalattia cronica), l'organismo si protegge riducendo la produzione di questo ormone, che avrebbe funzione di stimolare l'attività metabolica.Quindi ci sono due meccanismi di regolazione:- Uno centrale che è il meccanismo di feedback negativo fatto da T4 sulla produzione di TSH e TRH- Uno periferico che si adatta alle condizioni di nutrizioneL'ormone

tiroideo ha funzioni filogeneticamente conservate → è servito per adattare gli organismi viventi alla vita terrestre. Adatta la metamorfosi delgirino a rana: durante la vita del girino ci sono livelli stabili di ormone tiroideo e c’è solo un recettore tiroideo; quando deve partire la metamorfosiaumenta la capacità produttiva della tiroide del girino → si misura facendo la scintigrafia con iodio radioattivo: le cellule della coda del girino vannoincontro ad apoptosi, le cellule delle zampe della futura rana iniziano a proliferare→ la stessa quantità di ormone può determinare morte e vita.

IPOTIROIDISMO CONGENITO

In caso di carenza di ormone tiroideo fin dalla nascita (ipotiroidismo congenito) si ha QI molto basso (cretinismo), ritardo e difetti nello sviluppo.

Se la somministrazione di ormone tiroideo avviene dopo le 3-4 w dalla nascita viene recuperata la crescita ma il ritardo mentale è irrecuperabile →bisogna

Diagnosticare entro 3-4 settimane di vita per evitare, ci sono eventi come la mielinizzazione delle fibre nervose che devono avvenire entro determinati periodi.

È una malattia frequente 1 su 2.000, non ci sono più quadri come quelli di prima → abbiamo screening neonatale. Non si diagnostica perché si presentano sintomi e problemi correlati ma perché viene fatto un esame ai neonati. Viene prelevata una goccia di sangue dal tallone, messa su carta assorbente e poi inviata a un laboratorio dove vengono misurati parametri per malattie che, se diagnosticate presto, possono garantire una vita normale. Per l'ipotiroidismo congenito si misurano i livelli di TSH → aumentano perché non c'è un meccanismo di feedback. Se il valore di TSH è elevato → bambino a rischio, viene richiamato il bambino per fare ulteriori analisi, se la diagnosi è confermata abbiamo trattamento, prima della terza settimana abbiamo possibilità di recupero.

Dello sviluppo neuronale. E' fatta entro il decimo giorno. Negli screening abbiamo fibrosi cistica, fenilchetonuria, sindrome adrenogenitale.

MALATTIE ENDOCRINE

Posso avere manifestazioni diverse a seconda di:

• Età
• Grado della disfunzione
• Durata della disfunzione → l'organismo ha capacità di adattamento ai difetti che possono insorgere
• Variabili individuali
• Ambiente

Le malattie endocrine possono derivare da:

• Tumori
• Difetti genetici
• Malattie infiammatorie
• Inquinamento
• Malattie autoimmuni
• Difetti nutrizionali
• Malattie degenerative

DIFETTI DI GHIperfunzione: eccessiva azione di un ormone

Ipofunzione: difetto dell'azione dell'ormone

Iperfunzione

Se si ha un tumore (adenoma) a livello dell'ipofisi che produce quantità eccessive di GH prima della chiusura delle cartilagini di accrescimento a livello delle ossa lunghe determina il quadro del gigantismo. L'eccesso di GH può provocare tumore del colon, della prostata.

E alterazioni a livello cardiaco, che possono determinare morte prematura. L'ipofisi si trova alla base del cranio, in una sella dell'osso sfenoideo, sopra il quale c'è il chiasma ottico. Se il tumore cresce verso l'alto può quindi comprimere le fibre del nervo ottico, determinando delle zone cieche del campo visivo. Se si ha adenoma secernente GH in età post puberale invece si avrà un quadro clinico chiamato acromegalia, caratterizzata da deformazione delle ossa del cranio, crescita di mani e piedi, ingrossamento della lingua, stimolazione della crescita anche dei visceri.

Ipofunzione: Se il difetto di GH avviene nel bambino provoca nanismo armonico → tutto il corpo è piccolo, in maniera proporzionata. Il difetto di GH oggi può essere curato.

MALATTIE ASSOCIATE A DISORDINE SESSUALE (DSD): Altre malattie sono associate a disordine di differenziamento sessuale. Sono condizioni congenite associate a uno sviluppo atipico del sesso cromosomico.

Gonadico e anatomico. Possono derivare da difetti cromosomici come sindrome di Turner (45;X→ bassa statura perchè hanno in singola copia un gene che influenza l’altezza) edi Klinefelter (47; XXY) (frequenza 1:600) Oppure si possono avere disordini in cui il cariotipo è normale. Questo può derivare da problemi di azionedegli steroidi sessuali.

In assenza di segnali il feto sarebbe indotto allo sviluppo in senso femminile perché cresce in un ambiente ricco di estrogeni. Per la mascolinizzazione è necessaria un’azione androgeno-dipendente durante lo sviluppo. Il testosterone deve arrivare a livello del tessuto bersaglio e legarsi ai recettori per gliandrogeni AR. Sono recettori nucleari collocati come dimeri sugli ARE (Androgen Response Element) dei geni che sono sotto il controllo trascrizionaleda parte degli androgeni.

Il recettore degli androgeni è codificato da un gene che sta sul cromosoma X, quindi i maschi ne hanno solo una copia.

Se tale copia è completamentedifettosa si ha il fenomeno Spill over specificity, ovvero il testosterone non riesce a legarsi al suo recettore. In periferia il testosterone trova il recettorenucleare per gli estrogeni, che è strutturalmente simile e con cui ha affinità, vi si lega e a questo punto si avrà femminilizzazione dell'organismo.Si hanno quindi soggetti 46;XY ma fenotipicamente donne, senza utero e con testicoli ritenuti. La loro gonade produce normali livelli di testosterone,ma hanno un fenotipo di completa resistenza all'azione degli androgeni (sindrome di Morris). In assenza di segni visibili in età pediatrica la diagnosiviene fatta in età puberale per assenza di mestruazione.Tante malattie sono diagnosticabili grazie al fatto che il genoma è stato sequenziato → diagnosi a basso costo e terapie individualizzate.OBESITÁAbbiamo l'elenco delle varie forme di diabete → diabete di tipo due: ilIl pancreas non produce più abbastanza insulina per un organismo che cresce troppo. La sindrome di Prader-Willi causa obesità legata alla mancata sensazione di sazietà. Ci sono forme di obesità legate alla mancanza di leptina, che non segnala il livello di sazietà. Molti obesi hanno elevati livelli di leptina, che porta alla desensitizzazione. MALATTIE DA CARENZA DI IODIO La carenza di iodio è stata molto diffusa nella nostra popolazione per molto tempo (maschera di carnevale di Bergamo - Gioppino ha noduli tiroidei). Abbiamo bisogno di 150 microgrammi di iodio al giorno, il fabbisogno aumenta in gravidanza e allattamento. Nazioni con basso apporto di iodio sono Russia e Italia (unica in Europa), mentre tutti gli altri paesi europei fanno profilassi di carenza iodica iodinando il sale. IPOTIROIDISMO CONGENITO La tiroide è regolata da un sistema di feedback ed è una ghiandola a forma di farfalla localizzata davanti alla trachea. E'

La tiroide è altamente vascolarizzata. L'unità funzionale è il follicolo tiroideo, le cellule tiroidee formano un pallone al cui interno c'è la colloide che contiene tireoglobulina, avviene lì la sintesi degli ormoni tiroidei. Perché la tiroide funzioni c'è bisogno dell'attività di tanti enzimi → si va a formare T3 e T4.

SINTESI ORMONI TIROIDEI

Il primo evento nella sintesi degli ormoni tiroidei è la captazione e concentrazione di ione ioduro nella cellula tiroidea. Lo iodio sfrutta il gradiente creato dalla pompa Na-K per entrare attraverso NIS (Na I symporter). Un altro organo che ha bisogno di concentrare I è la mammella durante l'allattamento → non possono fare scintigrafia con I radioattivo durante l'allattamento.

Dopo lo iodio deve andare sulla superficie apicale della cellula dove è presente in membrana la pendrina che fa passare lo ioduro nel lume follicolare dove sono presenti una

Serie di enzimi che ossidano lo ioduro e lo organicizzano → tireoperossidasi. Lo ioduro è ossidato con perossido di idrogeno prodotto dalle dual oxidase (DUOX). Lo ioduro diventa iodio e viene organificato nella tireoglobulina su specifici residui di tyr. Tirosine con due atomi di iodio sono diiodotirosine, a loro volta si accoppiano con un’altra diiodotirosina (DIT) o una monoiodio tirosina (MIT) e formano o la T3 o la T4 all’interno della tireoglobulina. Grazie ad enzimi specifici viene estratta T3 e T4 dalla tireoglobulina, i due ormoni escono dalla cellula grazie a MCT8. La tiroide ha un recupero di iodio non utilizzato → la dealogenasi elimina lo ioduro e lo rimette a disposizione per fare altro ormone. Il recettore del TSH è accoppiato a proteine G (Gs alfa o Gq) → trasmette il segnale tramite cAMP: abbiamo corretta attivazione dei vari enzimi.

FORMAZIONE DELLA TIROIDE

La tiroide origina dal pavimento dell’orofaringe vicino

sono la tiroide, la trachea e l'esofago. Durante lo sviluppo embrionale, la tiroide si forma a partire da un'invaginazione della parete del tratto faringeo. Questa invaginazione, chiamata diverticolo tiroglosso, si sviluppa nella regione del forame cecum della lingua e migra verso il basso lungo il collo. Durante questa migrazione, la tiroide si posiziona anteriormente alla trachea e all'esofago. Questa posizione è importante per il corretto funzionamento della ghiandola tiroidea, in quanto permette il contatto con il sangue e il rilascio degli ormoni tiroidei. L'espressione di TTF 1 (NKX2.1), TTF 2 e Pax 8 è fondamentale per il differenziamento della tiroide. Questi fattori di trascrizione regolano l'espressione di geni specifici della tiroide, che sono responsabili della produzione degli ormoni tiroidei. Questi eventi sono conservati filogeneticamente, il che significa che si verificano in modo simile in diverse specie durante lo sviluppo embrionale. Questa conservazione filogenetica suggerisce l'importanza di questi processi nello sviluppo e nella funzione della tiroide.