Metabolismo del glicogeno e sua regolazione

FOSFOGLUCOMUTASI

All'inizio la converte il glucosio-6-fodfato in glucosio-1-fosfato e questo enzima dipende dall'equilibrio tra queste due forme.

Il glucosio-1-fosfato è poi soggetto a azione enzima transferasi chel'UDP GLUCOSIO. trasferisce un nucleotide su un glucosio a formarel'UDP GLUCOSIO PIROFOSFORILASI, L'enzima è che ha come nucleotide trifosfatol'UTP, l'URIDINTRIFOSFATO e come substrato il glucosio-1-fosfato; questo enzima trasferisce l'UTP al glucosio formando l'UDP glucosio, con la liberazione di un pirofosfato che verrà poi idrolizzato in 2 fosfati.

L'UDP GLUCOSIO è la forma attiva del glucosio-1-fosfato, perché presenta un LEGAME FOSFOANIDRIDICO, che sprigiona molta energia: intermedio ad alta energia. GLICOGENO SINTASI, Questo UDP glucosio viene usato poi dall'enzima che catalizza l'aggiunta di un unità di glucosio sull'estremità 4' OH non riducentedella

catena di glicogeno,α-1,4-formando un legameglicosidico e liberando UDP chetornerà a formare l’UTP dipartenza; questa reazione èendoergonica perciò avvienesolo con l’utilizzo di glucosioattivato perché la rottura dellegame tra UDP e glucosiosprigiona una quantità di energiamaggiore di quella per formare illegame glicosidico.

Però il glicogeno è un polisaccardie ramifato e perciò interviene un enzimal’ENZIMAche andrà ad aggiungere le ramificazioni ogni 8-12 residui: questo èRAMIFICANTE, che trasferisce un frammento di 6/7 residui dall’estremità nonriducente di una catena lineare e li attacca a oltre 3 residui, al gruppo OH delα-1,6-glicosidici.carbonio 6 per formare la ramificazione con legamiLe ramificazioni sono fondamentali perché rendono la struttura più compattae perché così si hanno più estremità 4’ OH non riducenti libere

che fanno siche la velocità di sintesi e degradazione sia più elevata: maggiore è la quantità di estremità 4' libere e maggiore sarà la velocità. Nel caso in cui però si abbia un digiuno prolungato, le riserve di glicogeno terminano del tutto dopo 24 ore; perciò, per andare a innescare la biosintesi del glicogeno, prima del suo allungamento, interviene una proteina specifica, la glicogenina. La glicogenina è una proteina con una tirosina nel suo sito catalitico, e la tirosina è un amminoacido che ha una parte fenolica che si avvicina a struttura esagonale del glucosio ciclico e perciò si comporta come un'estremità del glicogeno che deve essere allungata: questa glicogenina funziona quindi da primer tirosina 194 a cui viene attaccato un primo glucosio e da qui inizia la polimerizzazione addizionale (tutti i tessuti hanno glicogenine). Con l'allungamento della catena di glucosio la

glicogenosintasi va a sostituire la glicogenina facendo allungare il polimero e poi con l'enzima ramificante si otterra anche la ramificazione.

REGOLAZIONE DELLA GLICOGENO FOSFORILASI

La glicogeno fosforilasi è l'enzima principale della glicogenolisi e va a staccare le subunità monomeriche del glicogeno.

Questo enzima esiste in 2 forme e la sua azione viene regolata in base alla presenza o meno della fosforilazione, tramite regolazione endogena:

FOSFORILATA

Forma attiva, detta A

DEFOSFORILATA

Forma inattiva, detta B, SERINA 14

Queste 2 forme differiscono per una fosforilazione su una che viene PKA catalizzata dalla che viene attivata in base alla presenza di ormoni come il GLUCAGONE e l'ADRENALINA e mediata da secondo messaggero cAMP.

Questa regolazione è di tipo ormonale e si differenzia in base a compartimento in cui si trova:

ADRENALINA,

1. Nel muscolo troviamo: che stimola glicogenolisi qualche secondo prima che se ne abbia realmente bisogno.

Per ottenere energia calcio, per la contrazione muscolare; perché la contrazione muscolare è calcio-dipendente.

GLUCAGONE, α2. Nel fegato: peptide secreto da cellule pancreas in risposta a condizione di ipoglicemia ed ha azione iperglicemizzante.

Per quanto riguarda la regolazione allosterica, questa è una regolazione esogena, e avviene sulla Km e non sulla Vmax e si hanno 2 tipologie di regolatori allosterici: NEGATIVI,

• Effettori allosterici inibitori, che aumentano la Km: tra questi troviamo l'ATP che è un inibitore della glicogenolisi, perché se ho un'alta concentrazione di ATP non c'è bisogno di degradare il glicogeno per ottenere altra energia; oltre all'ATP, anche il glucosio-6-fosfato e il glucosio stesso sono inibitori.

POSITIVI,

• Effettori allosterici che diminuiscono la Km (curva sigmoide verso sinistra): tra questi troviamo l'AMP che è un potente attivatore e segnala la mancanza di energia.

attivando la glicogenolisi. Nella cellula in realtà è la somma ATP+AMP+ADP ad essere costante, perciò, la cellula mantiene equilibrio controllando il rapporto ATP/(AMP+ADP): se ATP/(AMP+ADP) è alto si ha inibizione glicogenolisi, se ATP/(AMP+ADP) è basso viene attivata la degradazione. L'ATP spinge verso la forma inattiva del glicogeno fosforilasi mentre l'AMP spinge verso la forma attiva del glicogeno fosforilasi.

REGOLAZIONE DELLA GLICOGENO SINTASI

La glicogeno sintasi è invece l'enzima principale della glicogeno sintesi e va a catalizzare l'allungamento della catena lineare di glicogeno. Anche questo enzima è controllato dalla fosforilazione, ma in senso inverso:

DEFOSFORILATA

- Forma attiva, detta A

FOSFORILATA

- Forma inattiva, detta B

Mentre la glicogeno fosforilasi è regolata in senso positivo dalla fosforilazione, la glicogeno sintasi è regolata in senso negativo. Vi è una regolazione

ormonale ma anche questa è inversa rispetto a quella della glicogeno fosforilasi: il Glucagone in questo caso va sempre a fosforilare l'enzima ma con un effetto opposto, cioè per andare a bloccare la sintesi di nuovo glicogeno, inducendo la forma B inattiva (anche se fosforilata). Anche qui vi è una regolazione allosterica mediata dal glucosio-6-fosfato che si rappresenta però come allostero: il G6P è un regolatore positivo per la glicogeno sintasi, perché se ne ho in grande quantità questo deve essere accumulato sotto forma di glicogeno. Esiste in realtà un complesso che comprende sia la glicogeno fosforilasi che la glicogeno sintasi, che sono associate insieme alla proteina GM che fa da collante e alla proteina fosfatasi 1 (PP1), fosforilasi chinasi e alla proteina che va a fosforilare. Queste sono legate tra loro tramite interazioni proteina-proteina e questo complesso permette di effettuare più velocemente la determinata via di

Sintesi o degradazione del glicogeno, sotto segnale ormonale.