Metabolismo completo dei carboidrati

LATTOSIO

Il lattosio è formato da una molecola di glucosio e una di galattosio. Per digerirlo è necessaria la lattasi, la cui deficienza ne comporta un accumulo nell'intestino (intolleranza). Il galattosio viene legato ad un nucleotide trifosfato detto UTP: il principale utilizzo del galattosio non è tanto energetico quanto strutturale (costituente di glicoproteine, glicolipidi e polisaccaridi). In seguito, può essere trasformato nuovamente in glucosio-1-fosfato e rientrare nella glicolisi. Esiste un grave disordine metabolico detto galattosemia che può provocare problemi a livello cerebrale e ritardo mentale e dello sviluppo. È dovuta alla mancanza dell'enzima che lo trasforma in glucosio-1-fosfato, provocandone l'accumulo.

SACCAROSIO

Il saccarosio è costituito da glucosio e fruttosio. Quest'ultimo ha un metabolismo differente a seconda dell'organo in cui viene sintetizzato. L'esochinasi, oltre a trasformare il glucosio,

Si occupa di trasformare altri monosaccaridi esosicome il fruttosio, il quale verrà fosforilato a fruttosio-6-fosfato. Questa reazione è di minor importanza rispetto al processamento del fruttosio nel fegato, nel cui un enzima detto fruttochinasi lo fosforila a fruttosio-1-fosfato.

MANNOSIO
Il mannosio è un altro substrato dell'esochinasi che lo fosforila a mannosio-6-fosfato, in seguito trasformato da un'isomerasi in fruttosio-6-fosfato.

TRASPORTATORI GLUT
Il glucosio viene trasportato all'interno delle cellule da trasportatori della famiglia GLUT, di cui esistono 12 isoforme in base al tessuto in cui sono presenti. Alcuni trasportatori sono specifici per il glucosio, altri sono in grado di trasportare anche sostanze come fruttosio o galattosio. Ogni isoforma di GLUT ha una diversa affinità per la molecola trasportata.

GLUT-1
È un trasportatore ubiquitario tipico dei tessuti ad alto consumo di glucosio come ad esempio negli eritrociti e nel cervello.

Ha alta affinità. GLUT-2 è presente nei tessuti che accumulano glucosio come il fegato, il pancreas e l'intestino. Ha bassa affinità. Questo meccanismo è alla base del funzionamento del fegato: accumula glucosio sotto forma di glicogeno quando la concentrazione nel sangue è elevata; demolisce glicogeno cedendo glucosio ai tessuti che ne hanno bisogno quando la concentrazione nel sangue è scarsa.

GLUT-3 è presente nei tessuti in cui il glucosio è l'unica fonte di energia come i neuroni, il cervello e i testicoli. È il trasportatore con la più alta affinità.

GLUT-4 è presente nel muscolo scheletrico e cardiaco e nel tessuto adiposo. Ha affinità intermedia. È un trasportatore insulina-dipendente, quindi l'attività aumenta in presenza di insulina.

Sulla superficie delle cellule è presente un recettore dell'insulina che, attivandosi, stimola una cascata enzimatica che porta

alla fusione di vescicole contenenti trasportatori GLUT-4 con membrana plasmatica. In questo modo, i trasportatori vengono esposti ed il glucosio può entrare all'interno della cellula. ¹⁰In mancanza di insulina (diabete I) il recettore non viene esposto ed il glucosio presente nel circolo ematico non viene catturato. In carenza di glucosio, il fegato produce i corpi chetonici, dei surrogati del glucosio che servono a produrre energia. Normalmente vengono prodotti durante i digiuni prolungati, tuttavia quando la loro concentrazione è elevata e prolungata nel tempo, possono portare ad acidosi (grazie al pH basso dei corpi chetonici), patologia tipica del diabete. GLUT-5 è utilizzato principalmente per il trasporto del fruttosio all'interno della cellula. ¹¹EFFETTO WARBURG: è stato osservato che le cellule tumorali hanno un elevato consumo di glucosio ed un ritmo di glicolisi anomalo rispetto ad un tessuto in salute. Questo è chiamato l'effetto

Warburg. La forte dipendenza delle cellule tumorali dalla glicolisi può essere dovuta a diversi fattori:

• Le cellule tumorali non sono in grado di completare la respirazione cellulare a causa di disfunzioni dei mitocondri, perciò aumentano il ritmo di glicolisi per aumentare l'apporto energetico altrimenti insufficiente.
• Crescendo in maniera incontrollata, spesso le cellule tumorali si trovano in un ambiente ipossico non essendo circondate da capillari. La glicolisi è un processo anaerobico, pertanto viene utilizzata come unica fonte energetica.
• È stato tuttavia osservato che alcune cellule tumorali, pur trovandosi in un ambiente ricco di ossigeno, effettuano comunque la glicolisi poiché preferita alla fosforilazione ossidativa.
• In particolare si osserva l'attivazione del fattore intracellulare HIF-I, fattore indotto dall'ipossia che determina l'aumento della concentrazione di molti degli enzimi della glicolisi. Alcune strategie terapeutiche vanno

Quindi ad inibire la glicolisi mediante l'utilizzo di inibitori competitivi. DESTINI METABOLICI DEL PIRUVATO I destini metabolici del piruvato dipendono dalle condizioni fisiologiche e dai tessuti in cui la glicolisi avviene. CONDIZIONI ANAEROBICHE In condizioni anaerobiche, durante un intenso lavoro muscolare, il piruvato viene trasformato in lattato (acido lattico) tramite l'ossidazione di NADH a NAD+. Infatti in queste condizioni la glicolisi è l'unica fonte di ATP. Questa reazione avviene sempre; è infatti necessario ripristinare il NAD+, ovvero la molecola che ossida la gliceraldeide-3-fosfato. Questa via ha un limite, poiché anche il lattato si accumula. Nel metabolismo è importante il riciclo, infatti anche l'acido lattico verrà utilizzato per ricavare energia. Oltre alla fermentazione lattica, troviamo anche quella alcolica dove il piruvato viene ridotto ad etanolo per avere una fonte di NAD+ e poter quindi continuare la glicolisi.Questo tipo di fermentazione riguarda però i lieviti. CONDIZIONI AEROBICHE

In condizioni aerobiche, il piruvato viene convertito in Acetil-CoA il quale entra in seguito nel Ciclo di Krebs (Ciclo dell'acido citrico) per essere poi ossidato completamente in CO2 e H2O2 nel processo chiamato fosforilazione ossidativa. In questi passaggi si producono altri trasportatori (NADH) che trasferiranno i loro elettroni direttamente all'ossigeno.

BILANCIO ENERGETICO

La glicolisi è un processo anaerobio che porta alla formazione di 2 molecole di ATP. La sola riduzione di un NADH produce 2,5 ATP, quindi, in condizione aerobie, dalla stessa molecola di glucosio si ricavano 30/33 ATP.

GLUCONEOGENESI

Il glucosio non è sempre disponibile. La tendenza della glicemia è sempre quella di diminuire poiché il glucosio viene consumato di continuo. Alcuni tessuti come il cervello, molte cellule nervose, i testicoli, gli eritrociti e la parte midollare del rene dipendono

esclusivamente dal glucosio come fonte energetica. Il glucosio può tuttavia essere neosintetizzato a partire da molecole non glucidiche. Questo processo prende il nome di gluconeogenesi, una via metabolica biosintetica e riduttiva (il glucosio è più ridotto del piruvato). La gluconeogenesi avviene principalmente nel fegato e in piccola parte nella corticale del rene e nell'epitelio intestinale tenue. In queste zone si produce e si esporta il glucosio per i tessuti che ne necessitano. I precursori utilizzati per sintetizzare glucosio sono il piruvato, il lattato, il glicerolo e numerosi amminoacidi. Molti enzimi della glicolisi e della gluconeogenesi sono gli stessi e lavorano in direzione opposta: nello specifico 7 su 10, ovvero quelli che catalizzano reazioni vicine all'equilibrio. Mentre 3 enzimi, gli enzimi regolatori, devono essere sostituiti da altri che catalizzano reazioni differenti. La gluconeogenesi avviene nel citoplasma, come la glicolisi, eccetto per le prime.

2 reazioni che producono PEP che sono invece mitocondriali. La gluconeogenesi comincia con il piruvato prodotto nella glicolisi in una reazione fortemente esoergonica. Per rendere il processo inverso termodinamicamente favorito non si potrà usare lo stesso enzima. Le prime due fasi serviranno infatti per ottenere nuovamente il fosfoenolpiruvato (PEP).

FASE 1

Il piruvato viene trasformato (tramite carbossilazione) in ossalacetato grazie al piruvatocarbossilasi, un enzima tetramerico mitocondriale allosterico biotina dipendente. L'enzima è inoltre regolato positivamente dall'acetil-CoA. La biotina (vit. B8) lega CO o bicarbonato sul primo sito attivo dell'enzima per poi trasferirlo sul secondo sito attivo e cederlo al piruvato. È un esempio di incanalamento del substrato.

FASE 2

In questa fase, l'ossalacetato dev'essere trasformato in fosfoenolpiruvato (PEP) dall'enzima fosfoenolpiruvato carbossichinasi. Questo enzima esiste in due isoforme,

Una citosolica (sela fonte iniziale è il piruvato) ed una mitocondriale (se il metabolita iniziale è il lattato). L'azione dell'enzima fosfoenolpiruvato carbossichinasi è la stessa per entrambe le isoforme; ciò che cambia è il luogo nel quale svolgerà la sua azione (citosol o mitocondrio). L'ossalacetato viene contemporaneamente fosforilato e decarbossilato a fosfoenolpiruvato dall'enzima fosfoenolpiruvato carbossichinasi utilizzando GTP come donatore del gruppo fosfato. L'intera fase avviene nel mitocondrio. Il CO fissato nella precedente fase è servito a favorire la fosforilazione: tramite un riarrangiamento elettronico è stato facilitato l'attacco dell'O carbonilico sul fosfato del GTP.

BILANCIO ENERGETICO E NADH

Per produrre una molecola di glucosio servono 2 piruvato, 4 ATP, 2 GTP e 2 NADH. È quindi un processo molto dispendioso ma indispensabile per la sintesi di glucosio in caso

cupa è la malato deidrogenasi, che catalizza la reazione di conversione tra ossalacetato e malato utilizzando il NADH come coenzima riducente. Questo permette al NADH di essere trasportato all'esterno del mitocondrio, dove può essere utilizzato per la gluconeogenesi. In sintesi, la gluconeogenesi richiede il NADH come fonte di potere riducente. Poiché non esistono trasportatori per il NADH e il NAD, la malato deidrogenasi consente il trasporto del NADH all'esterno del mitocondrio, dove verrà utilizzato per la gluconeogenesi. Questo processo avviene attraverso la conversione dell'ossalacetato in malato, che produce NAD+. Il malato viene poi esportato nel citoplasma e convertito nuovamente in ossalacetato, producendo NADH. L'enzima responsabile di questa reazione è la malato deidrogenasi.