Meccanismi di morte cellulare

Morte cellulare fisiologica

Infine, altri meccanismi di morte cellulare fisiologica sono la catastrofe mitotica e la senescenza.

Apoptosi

La morte per apoptosi potrebbe essere chiamata tranquillamente frammentazione cellulare in quanto è un processo attivo di frammentazione in cui la cellula si. In particolare, nel nucleo si ha la formazione di cromatina addensata che successivamente va incontro ad una vera e propria frammentazione del DNA che dà luogo al cosiddetto “DNA laddering”, inoltre, le membrane cellulari vanno incontro a delle invaginazioni per la formazione dei cosiddetti corpi apoptotici quindi la cellula si frammenta in tante piccole vescicole che prendono il nome di corpi apoptotici. Così è un meccanismo di morte cellulare programmata che ha una duplice funzione: quella di difendere l'organismo da infezioni oppure dalla generazione di tumori. Questo perché se c'è un danno al DNA irreversibile, la cellula che ha subito quel danno può diventare tumorale.

Tra l'altro, la cellula possiede già un meccanismo di salvaguardia del DNA di cui fa parte il citocromo p53, anche detto guardiano del genoma. Infatti, quest'ultimo, quando c'è una mutazione del DNA, induce l'apoptosi e quindi la cellula che presenta quella determinata mutazione non riesce a sopravvivere e muore senza avere il tempo di degenerare in senso neoplastico.

Fasi del processo di apoptosi

Il processo si può dividere in tre fasi:

• Induzione: In questa fase agenti fisici, chimici o citochine endogene possono indurre la morte cellulare programmata di una cellula bersaglio.
• Attivazione: Questo meccanismo può essere sia mitocondrio dipendente, attraverso il rilascio di molecole pro-apoptotiche, oppure può essere attivato da recettori di morte cellulare di membrana.
• Esecuzione: Questa fase può essere mediata da una cascata di segnalazione delle cosiddette caspasi, principalmente la caspasi 3 e 7, che attivano la frammentazione cellulare, in particolar modo la degradazione del DNA e delle membrane cellulari.

Questi meccanismi sono presenti all'interno della cellula costantemente e quindi potrebbero attivarsi e determinare la morte cellulare in qualsiasi momento. Per questo esistono dei meccanismi biochimici antiapoptotici che difendono la cellula dall'innesco inappropriato del processo. Questi meccanismi antiapoptotici sono tre:

• Molecole appartenenti alla famiglia delle Bcl, proteine che determinano la formazione di pori sulla membrana del mitocondrio per il rilascio del citocromo C.
• Enzimi che inattivano le caspasi.
• Recettori per fattori di crescita come il pathway degli Akt.

Meccanismi antiapoptotici

Il primo meccanismo riguarda le proteine della famiglia Bcl, in particolare Bad. La cascata di segnalazione inizia a partire da un fattore di crescita che è l’EGF che, quando si lega al suo recettore EGF-R, innesca un segnale antiapoptotico poiché attiva la via detta PI3K/AKT. Il PI3K va a fosforilare il PIP2 in PIP3, che a sua volta va ad attivare l’AKT. Quest'ultimo va a sua volta a inattivare fosforilata indolo il fattore BAD che viene sequestrato nel citoplasma e non può andare a inattivare proteine antiapoptotiche come Bcl-2 e Bcl-Xl. Questo in ultima istanza blocca l'attività di promozione dell'apoptosi da parte di BAD.

La Bcl-2 e Bcl-Xl vanno a inattivare due proteine dette Bak e Bax che altrimenti andrebbero ad indurre il rilascio del citocromo C mitocondriale. Quando invece la via antiapoptotica viene superata, come accade nel caso di assenza del fattore EGF o in caso di mitocondri danneggiati, l’AKT non viene attivato, BAD non viene inibito cosicché quest’ultimo non inibisce Bcl2 e Xl, che a loro volta non inibiscono Bak e Bax, che sono in grado di liberare il citocromo C.

Una volta che il citocromo C viene rilasciato nel citoplasma, questo si lega con un'altra proteina che è Apaf-1 in una condensazione che è ATP-dipendente con una terza proteina che è la procaspasi 9, formando l’apoptosoma, un complesso che agisce sulle caspasi attivando la caspasi 9 e in seguito le caspasi 3 e 7. Queste ultime rappresentano caspasi esecutive che iniziano la frammentazione del DNA e riducono la cellula a corpi apoptotici.

Via MAPK/ERK

La seconda via attivata dal recettore dell’EGF (EGFR) è la via MAPK/ERK, nota anche come via delle chinasi MAP (Mitogen-Activated Protein), e si occupa principalmente di promuovere la proliferazione, la sopravvivenza e la differenziazione cellulare.

• Attivazione dell’EGFR: Quando EGF si lega al recettore EGFR sulla membrana cellulare, provoca la dimerizzazione del recettore. Questo induce un’attivazione della sua attività tirosin-chinasica, che autofosforila specifici residui di tirosina nel dominio intracellulare del recettore.
• Reclutamento di proteine adattatrici: I residui fosforilati di tirosina nel recettore EGFR creano siti di ancoraggio per le proteine adattatrici, come Grb2 (Growth Factor Receptor-Bound Protein 2). Grb2 si lega a una proteina chiamata Sos (Son of Sevenless), formando un complesso Grb2-Sos.
• Attivazione di Ras: Il complesso Grb2-Sos si avvicina alla membrana plasmatica, dove attiva Ras, una piccola proteina GTPasica. Ras scambia il GDP con GTP, passando nella sua forma attiva.