L'infiammazione

ACIDO ARACHIDONICO:

È un acido grasso polinsaturo presente in grande quantità nei fosfolipidi delle membrane

cellulari. Viene rilasciato dai fosfolipidi di membrana grazie all’attivazione delle fosfolipasi

cellulari per poter essere utilizzato dalla cellula per generare mediatori. Il mediatore chimico

C5a può attivare le fosfolipasi e scatenare la cascata dell’acido arachidonico. Anche i

lisosomi dei neutrofili sono fonte di fosfolipasi.

Tra i prodotti del metabolismo dell’acido arachidonico abbiamo prostaglandine, leucotrieni e

trombossani. Si trovano nei tessuti e intervengono anche nella regolazione fisiologica della

funzione renale, polmonare, cardiocircolatoria, nell’emostasi e nell’infiammazione.

Le due principali vie metaboliche dell’acido arachidonico sono la via ciclo-ossigenasica e via

lupo-ossigenasica e i farmaci antinfiammatori agiscono su quest’ultime per ridurre

infiammazione e dolore. I corticosteroidi rallentano entrambe le vie; l’aspirina invece agisce

solo sulla prima via.

Tra i prodotti dell’acido arachidonico abbiamo la prostaglandina PGE2 e la prostaciclina che

sono potenti vasodilatatori. Il loro effetto è sulle arteriole, dura parecchie ore ed è lento nella

sua insorgenza. Aumentano il flusso ematico nelle aree infiammate e questo potenzia la

formazione dell’edema e favorisce l’afflusso di leucociti nell’area. PGE2 produce anche

dolore e potenzia gli effetti inducenti dolore della bradichinina; è coinvolta anche nella genesi

della febbre.

I leucotrieni LTC4 e LTD4, sempre prodotti dalle vie metaboliche dell’acido, sono

estremamente potenti nell’ aumentare la permeabilità vascolare, anche di più dell’istamina.

PRINCIPALI CITOCHINE:

-Interleuchine: IL-1, IL-6 che hanno un’azione pro infiammatoria, stimolano la febbre e

produzione di altre citochine e mobilizzazione e i neutrofili aumentando . Aiutano ad

amplificare le risposte all’infezione per eliminarla, ma inevitabilmente ciò provoca anche

danni all’ospite. Il-6 induce anche gli epatociti a sintetizzare proteine di fase acuta (molte di

queste agiscono come opsonine). Entrambi inducono differenziamento dei linfociti B in

plasmacellule per accelerare la risposta immunitaria adattativa. Entrambi inoltre sono definiti

pirogeni endogeni, cioè provocano aumento della temperatura corporea, agendo

sull’ipotalamo. Ciò è importante perché a elevate temperature la replicazione batterica e

quella virale sono rallentate mentre la processazione dell’antigene viene accelerata. Inoltre

mobilizzano anche energia e proteine per sostenere la febbre agendo sul tessuto muscolare e

adiposo.

IL-10 ha un’azione immunosoppressiva, riduce l’infiammazione e inibisce la produzione di

alcuni mediatori dell’infiammazione.

-Interferoni (IFN): IFN-alpha e beta che stimolano una risposta antivirale e IFN-gamma

potente attivatore di macrofagi e potenzia la presentazione dell’ antigene da parte del

complesso maggiore di istocompatibilità.

-Fattore di necrosi tumorale (TNF): TNF-alpha una delle principali cellule pro infiammatorie,

stimola produzione di altre citochine, chemochine e prostaglandine e la febbre.

COMPOSTI REATTIVI DELL’OSSIGENO:

Vengono prodotti nei macrofagi durante la fagocitosi e possono liberarsi nell’ambiente

extracellulare, fagocitando patogeni e stimolando risposta infiammatoria. I ROS attivano la

produzione di citochine pro infiammatorie, reclutando ulteriori cellule immunitarie nel sito di

danno/infezione. Es.: superossido (agisce contro i patogeni e stimola risposta infiammatoria,

è prodotto da neutrofili), perossido di idrogeno (distrugge microorganismi e attiva risposta

immunitaria, è prodotto da neutrofili e macrofagi), ossido nitrico (dilatazione vasi e

regolazione infiammazione).

OSSIDO DI AZOTO/OSSIDO NITRICO (NO):

È un composto gassoso altamente reattivo e solubile prodotto da cellule endoteliali,

macrofagi e alcuni neuroni specifici del SNC. La sua emivita è molto breve, di soli pochi

secondi, quindi agisce solo sulle cellule vicine e quindi ha un’azione molto localizzata che

rende conto della specificità. Induce rilassamento delle cellule muscolari lisci e vicine, riduce

l’adesione e aggregazione piastrinica.

NO, legandosi all’enzima guanilico-ciclasi, ne cambia la conformazione e lo attiva. Questo

enzima, un volta attivato, converte GTP in cGMP, che media il rilassamento della muscolatura

liscia vascolare e di conseguenza produce vasodilatazione.

La sua forma radicalica, a causa di un elettrone spaiato (quindi altamente reattivo), è

citotossica per batteri e cellule tumorali. Può avere effetti protettivi e regolatori dell’attività di

neutrofili e macrofagi; favorisce la vasodilatazione e riduce l’adesione di leucociti,

prevenendo danni eccessivi ai tessuti. Però può avere effetti anche dannosi, se prodotto in

eccesso. Infatti si lega all’anione superossido per formare una molecola molto più reattiva e

citotossica.

NO viene sintetizzato dall’ enzima ossido nitrico sintasi (NOS) a partire da L-arginina.

Abbiamo due tipi di NOS:

- NOS costitutivo: è presente costitutivamente nelle cellule endoteliali e nei neuroni

e viene rapidamente attivato da un aumento di ioni calcio citoplasmatici in

presenza di calmodulina. NO viene prodotto in piccole quantità in modo continuo.

- NOS indotto: produce gran di quantità di NO in risposta a stimoli infiammatori,

come ad es. quando i macrofagi vengono attivati dalle citochine. Non è richiesto un

aumento di calcio intracellulare.

Patologie da produzione di NO: la produzione eccessiva o inappropriata di NO può essere

associata avarie patologie, perché può causare danni ai tessuti e contribuire a processi

infiammatori cronici. Durante lo shock settico, ad esempio, l’eccessiva produzione di NO ha

un ruolo centrale nel danneggiare il sistema cardiovascolare e gli organi vitali, contribuendo

alla mortalità associata alla sepsi.

PAF:

È un mediatore lipidico il cui effetto principale è l’attivazione delle piastrine. Viene

sintetizzato da mastociti, neutrofili e macrofagi. Aumenta la permeabilità dei vasi, causa

adesione dei leucociti e stimola sia neutrofili sia macrofagi.

RISOLUZIONE DELL’INFIAMMAZIONE:

Tutte le molecole che si mobilizzano per la risoluzione dell’infiammazione agiscono affinché

vi sia: - Un ritorno alla normale permeabilità vascolare.

- Un drenaggio linfatico per ristabilire l’equilibrio di liquidi, prevenire l’edema cronico

e favorire la rimozione di mediatori dell’infiammazione, detriti cellulari e patogeni.

- Un’eliminazione dei detriti cellulari e di patogeni (da parte di macrofagi).

- Infine, un’eliminazione anche degli stessi macrofagi.

Tutto ciò per ripristinare l’omeostasi dell’organismo, il suo equilibrio fisiologico e prevenire

danni cronici.

1. All’inizio, infatti, quando si verifica un danno o un’infezione, la cellula attiva geni

infiammatori che produrranno enzimi e proteine per scatenare la risposta

infiammatoria.

2. Progressivamente la cellula rimodula il segnale affinché il segnale infiammatorio

iniziale si trasformi in un segnale di risoluzione, di riparazione del danno che stimola

invece meccanismi di guarigione, rigenerazione cellulare e attivazione di mediatori

antinfiammatori per la cessazione della imposta infiammatoria.

3. Risolto, infine, il danno, l’attività dei geni pro infiammatori e geni anti infiammatori si

equivarrà.

MEDIATORI E MODIFICAZIONI SISTEMICHE NELLA FLOGOSI ACUTA:

I mediatori dell’infiammazione sono responsabili anche dell’attivazione delle risposte

sistemiche, che si associano ai fenomeni flogistici quando sono particolarmente rilevanti.

Le principali manifestazioni sistemiche della flogosi sono:

- Modificazioni nell’assetto proteico plasmatico con presenza di proteine di fase

acuta.

- Modificazioni neuroendocrine.

- Modificazioni ematologiche.

- Modificazioni metaboliche.

- Attivazione del sistema immunitario.

L’andamento delle concentrazioni plasmatiche della proteina C-reattiva e di altre proteine

di fase acuta è utilizzato per determinare la presenza di una patologia flogistica e per

seguirne l’evoluzione. L’aumento di citochine come IL-1, IL-6 e TNF-alpha durante

l’infiammazione stimola a livello del fegato la produzione e la secrezione nel sangue di tutta

una serie di proteine, denominate proteine di fase acuta. Livelli elevati di quest’ultime

testimoniano che è in corso un processo infiammatorio e quindi la loro misurazione ha un

significato sia diagnostico sia prognostico, cioè seguendo le loro variazioni con esami

ripetuti si può prevedere l’evoluzione dell’infiammazione in corso.

FEBBRE:

I centri termoregolatori sono situati nella regione preottica dell’ipotalamo e sono costituiti da

neuroni sensibili alle variazioni di temperatura corporea sia negative sia positive, cioè al di

sotto e al di sopra dei 37 gradi.

Se i neuroni dei centri termoregolatori ricevono segnali termici superiori alla temperatura di

riferimento, rispondono riducendo la termogenesi, cioè la produzione di calore, e

aumentando la termo dispersione.

Se invece ricevono segnali termici inferiori alla temperatura di riferimento incrementano la

termogenesi e la risposta termo conservativa e riducono i fenomeni termodispersivi.

I diversi quadri clinici che interessano la temperatura corporea sono:

- L’ipotermia: condizione in cui la temperatura corporea scende sotto i 35 gradi, può

verificarsi in caso di esposizione prolungata a temperature fredde o in caso di

condizioni che interferiscono con la capacità del corpo di mantenere la

temperatura. Se non trattata, può portare a danni agli organi e persino morte

- L’ipertermia non febbrile: ci si riferisce a un aumento della temperatura oltre i 37

gradi, ma non dovuto a un’infezione. Può essere causata da sforzi fisici intensi,

colpi di calore, esposizione prolungata a temperature elevate, funzionamento

inadeguato della termoregolazione. In questa condizione il corpo non è in grado di

disperdere calore in modo efficace, ma non c’è una risposta immunitaria tipica

della febbre.

- L’ipertermia febbrile: è un aumento della temperatura oltre i 37 gradi, causato da

un’infezione o infiammazione. La febbre è una risposta del corpo ai patogeni come

batteri o virus o malattie infiammatorie. È una risposta del sistema immunitario per

cercare di combattere l’infezione. Avviene in presenza di un termoregolatore

funzionante. Se troppo alta, può causar danni.

Quindi la febbre è