Lezione di Impianti innovativi

Lezione 26.04

Abbiamo visto precedentemente che con il processo della SAA è possibile ottenere un

buon controllo delle dimensioni, mantenendosi nel range del micro.

Durante il drying le particelle possono collassare su loro stesse, assumendo una forma

simile ad un globulo rosso.

Questo inconveniente si può però verificare anche negli spray dryers normali. Questa

tecnica nel complesso è utile nella produzione di micro e nanoparticelle, micro e

submicro particelle cristalline, composti inorganici e composti farmaceutici.

È riportata poi la variazione della dimensione delle particelle al variare della

concentrazione e in questo caso la differenza è pressoché minima (eritromicina):

Quando questo avviene significa dire che la concentrazione limite è molto alta, ovvero

che il soluto è molto solubile e quindi succede che una variazione piccola di

concentrazione non sposta di molto la media. Se si variava in maniera più significativa

la concentrazione, le curve sarebbero state più distanti tra loro.

Nel caso della terbutalina ci sta una certa variazione tra le curve:

È però da evidenziare che la differenza tra i diametri è molto piccola, però con le altre

tecniche, ottenendo particelle più grandi, la differenza è più consistente.

SAA con coprecipitazione: Con la SAA è stato possibile poi ottenere delle microsfere,

ovvero delle particelle formate da un carrier (polimero, ciclodestrina, polisaccaride) e

dei nano-oggetti trasportati dal carrier stesso.

I carrier possono essere disciolti in acqua, tipo il PVP (polivinilpirrolidone, polimero) e

possono rilasciare i nano-oggetti (le cui dimensioni tipicamente si aggirano tra i 50/60

nm) che possono disciogliersi così più facilmente o se non solubili, possono rimanere

in sospensione.

Ricordiamo che un liquido si intorbida se le particelle in sospensione sono più grandi di

1 micron, se le particelle in sospensione sono di dimensioni strettamente

nanometriche non intorbidano il liquido, in quanto sono così piccole che non

interferiscono con la luce visibile: il liquido appare trasparente.

Il carrier tipicamente è un materiale non tossico, biodegradabile e biocompatibile,

solubile in acqua e inibisca la crescita dei cristalli.

Abbiamo questi principi attivi in forma cristallina, con diverse configurazioni:

Tra questi la PEA (palmitoiletanoamide) è un cannabinoide endogeno; nel nostro

organismo sono presenti diversi sistemi recettoriali, di cui si serve l’organismo per

inviare messaggi in varie parti del corpo; il nostro organismo contiene due tipi di

recettori cannabinoidici. Essi sono presenti perché quando il nostro organismo è

sollecitato da un’infiammazione o da dolore forte, produce un endocannabinoide,

quale la PEA, e lo manda ai suoi recettori. La produzione di questa sostanza permette

di alleviare la sensazione di dolore.

La Epitech ha sviluppato una via sintetica per produrre la PEA e l’ha inserita in alcuni

farmaci.

La PEA è una struttura a cristalli piani e poco regolari, è un materiale poco consistente

ossia trattato, tende a deformarsi pur non rompendosi; è difficile sottoporla a

micronizzazione, ma con questa tecnica è stato possibile far ciò.

I cannabinoidi vegetali così prodotti ed inseriti in un farmaco, una volta entrati

nell’organismo, sono in grado di dirigersi presso gli opportuni recettori, svolgendo la

loro azione antidolorifica/antinfiammatoria.

Si è scoperto che tramite loro, si riescono a modulare delle malattie

neurodegenerative, altrimenti difficili o impossibili da controllare.

In generale per questi attivi è stata valutata la possibilità di micronizzarli con la SAA: si

è osservato che per la luteolina, in presenza di una soluzione acqua-etanolo, tendeva a

cristallizzare e allo stesso modo in presenza di sola acqua si intravedevano

inizialmente delle sferette, ma successivamente si formavano cristalli.

La nifedipina è stata trattata con acetone producendo strutture amorfe, la PEA tende a

formare cristalli piani più piccoli di quelli precedentemente visti.

Perché accade questo? Perché per alcuni principi farmaceutici la velocità di

cristallizzazione è simile o superiore a quella dell’eliminazione del solvente, ovvero

prima che la particella si consolidi in forma di sfera, sopravvengono fenomeni di

cristallizzazione che o la distruggono o la trasformano.

Come si interviene? Si procede nel realizzare coprecipitati.

È stato ad esempio effettuato questo con PVP e curcumina: si può osservare che al

variare del rapporto gas to liquid ratio, si riesca ad ottenere un discreto controllo della

forma (si arriva a delle sferette), mentre per la curcumina da sola questo non avveniva

(si formavano cristalli).

La coprecipitazione consente la micronizzazione di sostanze non trattabili con la

semplice SAA.

Sono state effettuate delle prove con il sistema PVP-curcumina e PVP-luteolina: si è

ottenuto un perfetto controllo delle dimensioni delle particelle, al variare del rapporto

di alimentazione.

C’è poco discostamento nel valore della moda al variare del rapporto di alimentazione.

Abbiamo stabilito che sia possibile effettuare i coprecipitati per incapsulare

nanoparticelle che sono più efficienti rispetto alle micro, ma anche per modificare il

modo in cui un materiale cristallizza proprio per la presenza del polimero.

Sono stati effettuati dei test di dissoluzione:

La curva viola del grafico PVP-CUR riporta la miscela tal quale, si può osservare che

impieghi non meno di 22 ore a disciogliersi. Le altre miscele, con diversi rapporti di

alimentazione, impiegano tempi minori. In particolare, in quella 1 a 8, abbiamo avuto

un’accelerazione di quasi 4 volte: impiega solo 5 ore a disciogliersi completamente.

Con il sistema LUT-PVP si passava da 70 h a 8 h, partendo dalla miscela tal quale e

arrivando ad un rapporto di alimentazione di 1 a 4.

La SAA ha avuto diverse applicazioni, tra cui l’ambito nutraceutico (propoli, zafferano).

Abbiamo realizzato un rilascio ritardato di ampicillina con chitosano (sempre

coprecipitazione):

è stata ottenuta una buona qualità delle particelle; si può osservare dal grafico che il

rilascio ritardato è fin troppo ben riuscito, in quanto il coprecipitato ottenuto impiega

per 72 ora per rilasciare ampicillina.

Possiamo quindi valutare un altro effetto della coprecipitazione: possiamo accelerare e

rallentare il rilascio, scegliendo opportunamente il carrier.

Il rilascio lento è stato anche valutato con BSA (polimero carrier) e gentamicina

solfato, lincomicina, vancomicina (antibiotici, l’ultimo è un chemioterapico).

(Rilascio accelerato: polimero si dissolve subito e rilascia la nanoparticella, rilascio

ritardato: polimero si oppone alla particella e la fa sciogliere in più tempo; esiste anche

il rilascio pulsato in cui la particella è rilasciata tramite un comando esterno).

È stata anche effettuata un’analisi elementare dei campioni con la sonda EDX del TEM:

è stato valutato il contenuto di ossigeno e zolfo per dimostrare che nel carrier fosse

presente l’antibiotico.

Sono state poi testati polimeri con particelle magnetiche (diossidi ferroso e ferrico):