Lezione di Impianti innovativi

La distribuzione non è sempre simmetrica: le curve blu e verdi ad esempio, in questo

disegno, non lo sono. Le stesse sono note come curve log norm. La curva rossa si può

considerare approssimabile ad una gaussiana.

Un evento puramente statistico (biased) dovrebbe produrre sempre una curva

gaussiana, altrimenti in situazioni più complesse, la distribuzione diviene più

complessa.

Queste distribuzioni finora viste vengono chiamate unimodali: ovvero hanno un unico

valore di moda.

Esistono anche curve bimodali (due valori di moda) o multimodale (più valori di moda).

Una distribuzione bimodale spesso è indice che nell’evento studiato ci siano due

eventi connessi, ciascuno responsabile della propria moda.

Grandezze caratteristiche delle distribuzioni: moda-> valore più frequente;

mediana->punto della curva dove il 50% delle osservazioni sperimentali sta a sinistra

e l’altro 50% sta a destra;

media->valori delle osservazioni divise per il numero delle osservazioni.

Nella curva simmetrica moda, media e mediana sono coincidenti. Nel log norm

abbiamo prima la moda, poi la mediana e poi la media.

Altri parametri sono la deviazione standard: ampiezza della curva per la quale

vengono raggruppati il 68% dei dati (coordinata verticale). La varianza è il quadrato

della deviazione standard.

I tre momenti di una curva di distribuzione sono moda, varianza e simmetria e sono

ricavabili dall’equazione della curva.

Un ulteriore parametro è l’indice di dispersione o polidispersità; sappiamo che se la

variazione standard è inferiore al 10% del valore medio, allora la dispersione si dirà

monodispersa.

Se la media di una distribuzione è pari ad uno e la deviazione standard risulta minore

di 0.1, la distribuzione tende a somigliare ad una delta di Dirac.

Nel caso una distribuzione sia una delta di Dirac (impulso), media, mediana e moda

coincideranno e saranno pari ad 1.

Dire che una distribuzione sia monodispersa significa dire che le particelle

approssimativamente si comportino allo stesso modo, da un punto di vista chimico e

fisico: questo permetterà di semplificare calcolativamente e concettualmente la

trattazione del sistema.

Oggetti di dimensioni micrometriche o nanometriche non sono visibili al microscopio

ottico (il limite di risoluzione del microscopio ottico è circa 1 μm).

Tipicamente le radiazioni luminose consentono la visualizzazione di oggetti di

dimensioni comparabili con la lunghezza d’onda considerata, non essendo possibile

sfruttare la radiazione luminosa per la visualizzazione di un campione micrometrico è

possibile fare riferimento ad un fascio di elettroni.

Gli elettroni hanno frequenze più alte e consentono la visualizzazione di oggetti nel

range del micro e del nano: usiamo allora un microscopio elettronico.

Il limite di un microscopio elettronico a scansione è di 1 nm, per un microscopio a

trasmissione alcune frazioni di nm.

È possibile visualizzare una distribuzione di particelle è l’DLS (dynamic light

scattering): è un laser unidirezionale (il fascio non si allarga come in una torcia). Lo

stesso sparato contro una cella di campionamento, dove ci sono particelle in

sospensione, è soggetto a scattering (la luce viene deviata in varie direzioni). La

deviazione è una funzione delle dimensioni della particella e in particolare agli angoli

possono essere associate delle dimensioni per le particelle. La risposta di questo

strumento è fornita come delle curve di distribuzione.

L’accuratezza delle dimensioni dipende dalla sfericità delle particelle. Allo stesso

risultato, in maniera più approssimata, si può arrivare partendo dal SEM (microscopio

elettronico a scansione): spesso al SEM è abbinato uno strumento in grado di stabilire i

diametri delle particelle e relativa distribuzione.

Ma mentre il SEM può agire su 1000 particelle, il DLS è in grado di esaminare 10^16

particelle.

Processi tradizionali per la produzione di microparticelle:

è possibile utilizzare la macinazione che tuttavia restituisce particelle piuttosto

grossolane;

il ball milling sfrutta la rotazione di sfere metalliche che, interagendo con le particelle,

le rompono (non da preferirsi con materiali molto fragili);

lo spray drying consiste nella nebulizzazione di goccioline in cui è contenuto il soluto e

una successiva evaporazione del solvente. Le particelle ottenute sono di forma sferica,

la dimensione è intorno ai 50 micron;

lo spray freeze drying lo si usa quando i prodotti sono termolabili;

il jet milling è molto utilizzato in campo farmaceutico e consiste in una macinazione in

un getto ad alta pressione di azoto. Le dimensioni a cui si può arrivare sono circa di 10

micron;

l’emulsion drying coinvolge due concetti ovvero quello di formazione delle emulsioni e

poi del drying delle suddette. Più semplicemente, si può formare un’emulsione con

fase dispersa solido e tramite l’essiccamento si può ricavare il solido in forma di

microparticelle.

L’emulsione è tipicamente un sistema instabile: la fase dispersa tende a coalescere,

formando gocce più grandi e per impedire il fenomeno, rendendo le emulsioni più

stabili, si possono usare dei tensioattivi. I tensioattivi tendono a formare delle bollicine

all’interfaccia tra le fasi, così da favorire la separazione della fase disperdente (viene

impedita la coalescenza).

Processi con fluidi supercritici: le soluzioni più interessanti sono la RESS -rapid

expansion of supercritical solutions- (con variante RE-SOLV -rapid expansion of

supercritical solution in a liquid solvent-), la SAS -supercritical antisolvent- (con

variante ELAS -expanded liquid antisolvent-), la SAA (con varianti CAN-BD e GAS -gas

antisolvent-).

Vi sono poi le tecniche SEE -supercritical fluid extraction of emulsions-, la tecnica

SAILA -supercritical assisted injection in a liquid antisolvent- e la SUPERLIP -liposomes

formation-.

(la SAA, la SEE e la SUPERLIP sono state sviluppate dal prof)

RESS: la RESS consiste nel portare nell’unità di precipitazione una soluzione

supercritica che contiene un solido disciolto. Con l’abbassamento successivo della

pressione, il fluido supercritico va via in forma di gas mentre il solido precipita sul

fondo in forma di particelle molto piccole. È stato inventato nel 1987.

Più in dettaglio: ho la CO2 supercritica, la pompo e la mando in un’unità di estrazione

in cui ho messo la sostanza da micronizzare solida (spesso è presente un’inerte

nell’unità, tipo sferette di vetro).

Se la sostanza attiva è solubile nella CO2 e se il tempo di contatto tra la CO2 e la

sostanza attiva è sufficientemente lungo, la CO2 che fuoriesce da questa unità è

satura di principio attivo.

A questo punto viene abbassata la pressione, la CO2 diventa gas e può essere

scaricata, mentre il solido precipita in nanoparticelle.

L’apparecchiatura è simile a quella già vista per effettuare misure di solubilità

dinamica. Il processo è solvent-less, non richiede cioè solventi organici.

Per questo processo occorre che il composto sia solubile nella CO2; la morfologia del

prodotto è particolare in quanto all’uscita dell’unità di precipitazione si forma un’onda

d’urto e le particelle che fuoriescono dall’iniettore tendono a rallentare bruscamente e

a coalescere. Il solido non si presenterà in forma di nanoparticelle ma di nanoaghetti.

Un limite di questa tecnica è il fatto che se il composto non è sufficientemente solubile

nella CO2, la stessa non è efficace; in più le particelle prodotte possono essere

soggette all’aggregazione.

Sono riportati esempi di particelle ottenuti con la RESS (immagini SEM).

RESOLV e RESAS: Sono state successivamente prodotte delle varianti alla RESS, per

ovviare ai limiti della tecnica precedente: la RESOLV e la RESAS.

In questo caso l’iniettore di particelle lavora dentro un liquido, non più in aria; il

principio attivo non è solubile nel liquido (per questo motivo si parla di antisolvente).

Le particelle una volta sparate nel liquido, non hanno il tempo di aggregarsi anche

perché viene aggiunto al liquido un tensioattivo.

Queste tecniche complessivamente consentono di intervenire sulla morfologia finale

delle particelle, tuttavia rimane il problema della solubilità: se il composto è poco

solubile in questa, i processi perdono di efficacia.

Un ulteriore problema è anche la separazione successiva di solvente e tensioattivo

dalle particelle.

Queste tecniche non si sono imposte a livello industriale.

Simile alla RESOLV e alla RES è la gas to particle condensation (si pensi all’inchiostro di

china); questa tecnica viene realizzata ad alta temperatura, non è raccomandata per

particelle termolabili.

SAS: Un altro processo sviluppato per produrre micro e nanoparticelle è la SAS. Esso è

simile al processo di estrazione con liquido-liquido e allo spray drying.

Questo processo prevede che il soluto sia insolubile nell’antisolvente (nello specifico

CO2 supercritica), poi che il liquido solvente sia completamente miscibile

nell’antisolvente alle condizioni di processo.

Si deve formare cioè la combinazione liquido-fluido supercritico e da questa

combinazione il soluto deve precipitare rapidamente perché non è più solubile nella

combinazione solvente-antisolvente.

Quali sono i vantaggi? Funziona bene a bassa temperatura ed è in grado di produrre

diverse morfologie, con il variare delle condizioni di processo: è possibile formare

nanoparticelle, submicroparticelle, microparticelle e particelle cave (balloons).

Si potrebbero formare anche dei cristalli, ma se questo avviene significa dire che il

processo è fuoricontrollo ->svantaggio.

Come funziona? Alimentiamo una soluzione di un solvente organico (ad esempio

acetone) in cui è disciolto il principio attivo di interesse (ad esempio prodotto

farmaceutico) (1). Essa è mandata ad una pompa (2) e viene sparata nella camera (3).

Per utilità, questa ha finestre trasparenti e poiché lavora ad alte pressioni -200/300

atm-, si utilizzano pareti in vetro borosilicato che reggono fino a 400 bar. Questo tipo

di apparecchiatura inoltre dispone di valvole di sicurezza che si aprono per evitare il

cedimento fisico. Nella camera c’è un sistema forato che mette in comunicazione

l’alimentazione con il sistema sotto pressione.

Nel fare questo produce l’atomizzazione del liquido.

Nel frattempo, la camera è stata alimentata con CO2 liquida sottoraffreddata (5) per

evitare che vada in cavitazione. Quand