Lezione 3 Chimica farmaceutica 1

FARMACI E CHIRALITÀ

Come la chiralità influenza l’attività dei farmaci?

Cosa significa essere chirale

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1848 Il giovane dottorando Louis Pasteur, studiando le proprietà ottiche dell’acido tartarico scopre la chiralità. Le

immagini speculari di queste molecole chirali non sono sovrapponibili, come le mani di un uomo. Queste molecole

verranno chiamate chirali e le due forme enantiomeri.

La chiralità è uno dei maggiori temi affrontati nel processo di drug discovery e development di nuovi farmaci, infatti,

due enantiomeri possono (non devono necessariamente) presentare diversa attività biologica.

Cosa sono gli epimeri? Sono due stereoisomeri che si differenziano per la configurazione di un solo stereocentro.

Cosa sono gli anomeri? Sono due isomeri che differiscono in configurazione solo al carbonio anomerico. Si fa riferimento

in particolare agli zuccheri in cui il carbonio anomerico è quello in α.

La chiralità è un proprietà di sistemi non sovrapponibili alla propria immagine speculare, ma soprattutto è una proprietà

intrinseca dei “building blocks” del nostro organismo (“mattoni della vita”), quali zuccheri, amminoacidi, proteine (ad

attività enzimatica o recettoriale), fosfolipidi, nucleosidi.

Il tema della CHIRALITA’ è centrale nel disegno, nella scoperta e nello sviluppo di nuovi farmaci.

Ogni effetto delle sostanze sull’organismo è legato alla loro interazione con l’organismo stesso (proteine, enzimi…)

Effetto = interazione farmaco-bersaglio. La maggior parte di queste interazioni sono chirali e l’interazione farmaco-

bersaglio può essere enantiopreferenziale o enantioselettiva. Anche i processi metabolici catalizzati da enzimi

(intrinsecamente chirali) possono essere enantiopreferenziali o enantioselettivi.

Tuttavia, a prescindere dalla comprensione della struttura dei composti e del concetto di

chiralità l’uomo ha imparato fin dall’antichità ad utilizzare molecole stereochimicamente

definite a fini terapeutici.

Esempi:

Gli estratti dei semi di papavero descritti già da Omero, venivano usati dagli Egizi come

sedativo per i bambini, e dai Persiani per combattere la tosse. Tuttavia, la MORFINA fu isolata

per la 1° volta dal giovane farmacista tedesco Seturner nel 1800. Ebbe un forte impatto sul

mercato. RESERPINA (Rauwolfia spp): L’uso delle radici di Rauwolfia

serpentina era noto nella medicina Hindu fin dal 600 a.C. Negli anni

Trenta vennero usate in India come ipotensive per la cura della

ipertensione. Nel 1951 venne isolata la reserpina; nel 1953 Ciba

commercializza il prodotto come ipotensivo e sedativo.

CHININA (Cinchona spp)

1633: Importata in Europa dal Perù da un

monaco Agostiniano e introdotta nella

medicina europea dai Gesuiti. L’estratto

di corteccia dagli Indiani del Sud America

che la usavano per curare raffreddore e

febbre.

1677: “London Pharmacopoeia” indica la

CHININA come farmaco per il

trattamento della malaria e degli stati

febbrili in genere.

I processi fisiologici sono in genere omochirali, procedono cioè con una stereoselettività del 100% e portano alla

formazione di solo uno dei possibili stereoisomeri.

Perché due enantiomeri possono presentare diversa attività biologica?

Gli enantiomeri di un farmaco chirale vengono

somministrati con una opportuna via di

somministrazione; a seguito della

somministrazione nell’organismo si hanno alcuni

fenomeni che portano alla comparsa dell’effetto.

ciò che si può osservare è che i due enantiomeri

del farmaco chirale possono presentare diversa

attività biologica dovuta al fatto che la chiralità

intrinseca della molecola somministrata e la

chiralità intrinseca dei sistemi biologici portano

ad un effetto che è stereospecifico e

stereoselettivo.

Due enantiomeri possono interagire in modo

differente con il target biologico, queste sono

differenze farmacodinamiche che non sono le

uniche differenze. Infatti, ci sono delle differenze

anche in ambito farmacocinetico perché il

farmaco deve superare le membrane biologiche,

entrare nel torrente circolatorio, legarsi alle

proteine plasmatiche, il farmaco libero si

distribuisce, raggiunge i tessuti e interagisce con il

target e dà un effetto, ma viene anche

metabolizzato ed eliminato.

Ciascuna fase del processo farmacocinetico

presuppone l’interazione con dei sistemi biologici

omochirali, quindi, è potenzialmente una fase

stereoselettiva o stereopreferenziale.

Quindi, potrebbe essere che due enantiomeri superino in maniera differente le membrane biologiche (caso poco

frequente), interagiscano in modo stereopreferenziale con le proteine plasmatiche (caso abbastanza frequente), ma

una diversa interazione con le proteine plasmatiche significa avere per i due enantiomeri una diversa frazione di farmaco

libero che è ciò che è effettivamente responsabile della distribuzione, dell’attività biologica e del metabolismo (gli enzimi

sono chirali e il sito catalitico è chirale).

Gli enantiomeri possono “reagire” in modo differente nel nostro corpo provocando grandi benefici o grandi danni

(infatti, due enantiomeri possono presentare anche diversa tossicità.

Il Caso Della Talidomide

− Nel 1957 (ottobre) l’azienda tedesca Chemie

Grünenthal immette sul mercato tedesco la

talidomide, (Contergan) quale sedativo per

trattare l’insonnia e per ridurre la nausea in

gravidanza.

− Nel 1960 il farmaco era commercializzato in

circa 20 paesi (Europa e Africa).

− Il 18 novembre 1961, una rivista tedesca

riporta i risultati di uno studio secondo il

quale le donne che hanno assunto la

talidomide durante la gravidanza hanno partorito neonati con gravi malformazioni fisiche.

− Il 27 novembre dello stesso anno l’azienda Grünenthal ritira il farmaco dal commercio.

− Il farmaco era commercializzato come racemo, quindi, come miscela dei due enantiomeri.

Lo sviluppo di farmaci omochirali avrebbe potuto prevenire la tragedia della talidomide?

Riflessione: Fino alla fine degli anni ‘70 la maggior parte dei farmaci chirali presenti sul mercato erano RACEMI.

Inizio degli anni ‘80 aumentato l’interesse nei confronti dei composti omochirali grazie allo:

➢ Studio e sviluppo di opportune tecnologie per la preparazione e l’analisi di composti enantiomerici.

➢ Sviluppo di tecnologie idonee all’analisi di composti enantiomerici anche nei fluidi biologici

Dalla metà degli anni ‘80 ad oggi c’è stato un crescente interesse verso i farmaci chirali. Infatti, due enantiomeri possono

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interagire differentemente con i sistemi biologici Possono, quindi, presentare differente attività biologica

Frequentemente:

❖ l’attività biologica desiderata è dovuta ad un solo stereoisomero;

❖ gli effetti collaterali/tossici sono attribuibili allo stereoisomero meno attivo o inattivo.

L’immagine riporta la prima definizione di eutomero

e distomero data da Ariens, il quale disse che,

considerando solo l’effetto biologico desiderato

inteso come interazione farmaco-recettore

stereoselettiva, l’eutomero è la sostanza più

potente, il distomero è la sostanza meno potente. Si

definisce rapporto eudismico il rapporto tra l’attività

dell’eutomero e l’attività del distomero.

L’esperienza degli ultimi 30 anni ha portato ad approfondire i

termini della classificazione di Ariens, ritenuta semplicistica.

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Dunque, la definizione ad oggi ritenuta corretta dice che:

❖ L’eutomero è la sostanza, l’enantiomero, lo stereoisomero

che ha l’attività di interesse;

❖ Il distomero può essere:

o l’enantiomero privo di attività desiderata,

o l’enantiomero che ha l’attività desiderata ma è meno potente dell’eutomero,

o se l’eutomero è un agonista allora il distomero può essere un antagonista (quindi, c’è una diversa attività

biologica);

o l’enantiomero che ha pari attività ma diversi effetti collaterali o diversa tossicità,

o l’enantiomero che ha attività completamente diversa (quindi, mentre l’eutomero agisce sul target di

interesse, il distomero agisce su un target completamente diverso dando una risposta biologica diversa).

L’eutomero e il distomero, l’enantiomero R e l’enantiomero S devono

anzitutto essere considerate come due sostanze diverse tra di loro, e a loro

volta diverse dal racemo (che è una miscela 50-50 dei due enantiomeri).

Dunque, se uno è il distomero e l’altro l’eutomero è chiaro che il racemo è

potenzialmente una miscela impura della componente distomerica.