Lezione 2 Chimica farmaceutica 1

ANTAGONISTI

Oltre agli agonisti ci sono gli antagonisti, i quali interagendo con il recettore hanno una funzione inibitoria, dunque non

hanno un effetto biologico. Ci sono diversi tipi di antagonismo: Lezione 6

*Modulatori allosterici

Esempi:

Esempio:

antagonismo

irreversibile. Confronto di 4 agonisti con la medesima efficacia

Curve dose-risposta di agonisti (A-D) dotati della medesima

efficacia (stesso Emax) ma con differente potenza (diversa

EC50) Il composto A, che è il più potente, possiede il valore

più basso di EC50, il composto D, che è il meno potente,

presenta il valore più alto di EC50.

Confronto di 3 agonisti con diversa efficacia

Curve dose-risposta di agonisti (A-c) dotati della medesima

potenza (uguale EC50- composti equipotenti) ma di diversa

efficacia (diverso Emax).

Il composto A, che è il più efficace, il composto C è il meno

efficace. Lezione 6

Torniamo alla teoria di Clark:

*gli Agonisti parziali sono quei composti che interagendo con il recettore producono un effetto che non sarà mai pari

a quello dell’effetto massimo raggiungibile dal ligando endogeno.

→ la teoria di Clark consente di spiegare in modo razionale l’antagonismo competitivo, consente di spiegare abbastanza

bene quello di agonista pieno; mentre, risulta difficile spiegare gli agonisti parziali, e l’antagonismo non competitivo.

A causa di queste lacune, la teoria di Clark venne implementata da Ariens che introdusse due nuovi parametri che

governano l’interazione ligando-recettore. • Ariens disse che non è

detto che un composto che

interagisce con il sito di

binding recettoriale produca

necessariamente un effetto

biologico perché un conto è

l’affinità, un conto è la forza

con cui si lega al sito di

binding recettoriale, un altro

conto è ciò che questa

interazione produce a valle

come effetto biologico.

Quindi, con l’implementazione fatta da Ariens e Stephenson viene definita un’equazione per descrivere l’effetto

secondo la quale l’effetto è dato dal contributo dell’attività intrinseca e dal numero di recettori occupati.

TEORIA DELL’ADATTAMENTO INDOTTO (INDUCED FIT)

Principi: l’effetto biologico prodotto da un farmaco deriva da una perturbazione reversibile della struttura terziaria della

proteina recettoriale determinata da un mutuo adattamento conformazionale del recettore e dell’agonista. Il recettore

(enzima) ritorna alla conformazione iniziale dopo il distacco del farmaco (substrato).

Su tali basi, Belleau ha elaborato negli anni Settanta la teoria della perturbazione macromolecolare. Lezione 6

Per il recettore possono

esistere due stati che

sono tra loro in

equilibrio:

• Lo stato del recettore

inattivo R;

• Lo stato del recettore

attivo R*.

L’agonista è una sostanza che sposta, stabilizza l’equilibrio verso lo stato attivo del recettore R*, che è la forma che

produce la risposta biologica→ quindi, l’agonista produce una risposta biologica perché stabilizza lo stato attivo del

recettore spostando l’equilibrio dallo stato inattivo a quello attivo.

L’agonista inverso fa esattamente il contrario, cioè stabilizza lo stato inattivo del recettore spostando l’equilibrio verso

→

la forma R inattiva dà una risposta antipodale.

L’agonista e l’agonista inverso forniscono, quindi, due risposte antipodali ,cioè due risposte opposte.

Tale teoria riesce a spiegare bene anche il concetto di agonisti e antagonisti allosterici.

La teoria del recettore

a due stati si applica

bene anche ai recettori

che controllano i flussi

ionici

transmembranari. Lezione 6

Lezione 7

Vediamo ora le diverse tipologie

recettoriali e la loro localizzazione.

Innanzitutto, in base alla

localizzazione i recettori vengono

classificati in:

• Recettori di membrana:

sono posizionati sul o

attraverso doppio strato

fosfolipidico; sono

principalmente:

o Canali ionici

(ionotropi)→sono

recettori che

controllano il flusso di ioni attraverso il doppio strato fosfolipidico membranale sfruttando un canale;

o Recettori accoppiati a proteine G (metabotropici)

o Recettori enzimatici→di solito la componente enzimatica si trova rivolta verso il lume intracellulare.

• Recettori intracellulari: sono:

o Recettori ionotropi;

o Recettori accoppiati a proteine G;

o Recettori collegati ad attività enzimatica;

o Recettori intracellulari.

Tipi di recettori di membrana

→

o Canali ionici possono essere omo- o etero-oligomeri proteici, in genere costituiti

da cinque subunità, ognuna con quattro domini transmembrana.

→

o Recettore enzima sono tirosin-chinasi o guanilato ciclasi: caratterizzato da una

catena polipeptidica che attraversa la membrana in un unico punto.

→

o Recettore accoppiato a PROTEINE G sono glicoproteine monomeriche con sette

domini transmembrana che trasmettono il segnale mediante l’azione di secondi

messaggeri.

C’è un agonista o ligando endogeno o

neurotrasmettitore che interagisce con un

recettore→il recettore è accoppiato alla proteina

G che ha la funzione di trasduttore, cioè utilizza un

secondo messaggero che porta all’ottenimento di

una vera e propria amplificazione del segnale, cui

segue una risposta cellulare.