Laboratorio di progettazione e sintesi organica - Teoria dell'analisi retrosintetica

REAZIONI DOMINO

Le reazioni domino (anche note come reazioni a cascata e reazioni tandem) sono definite

come processi di due o più reazioni che formano legami sotto le stesse condizioni di reazioni,

in cui le reazioni successive avvengono a livello dei gruppi funzionali ottenuti nelle precedenti

trasformazioni. Le reazioni domino permettono di eseguire sintesi efficienti di molecole

complesse, a partire da substrati semplici in modo ecologico ed economico.

Pertanto, le reazioni domino sono reazioni che coinvolgono massimo due reagenti (o centri

reattivi), che avvengono in un singolo step operazionale e che prevedono due o più processi

in successione che coinvolgono le funzioni ottenute durante il processo.

Un esempio di reazione domino è l’ossidazione / ciclizzazione (diidrossilazione /

lattonizzazione):

Un ulteriore esempio è la condensazione di Knoevenagel seguita da una etero Diels-Alder:

REAZIONI MULTICOMPONENTI

Una reazione multicomponente (MCR, “multicomponent reaction”) utilizza un minimo di tre

reagenti (o tre centri di reazione), e la maggior parte del contenuto dei materiali di partenza

viene incorporato nelle strutture dei prodotti. Tutti i reagenti vengono miscelati insieme per la

reazione, e non vengono introdotti reagenti addizionali durante il processo di reazione. 13

A differenza delle reazioni one-pot, che vengono condotte a step in un unico pallone di

reazione, una reazione multicomponente avviene in un singolo step operazionale, perciò è

simile ad una reazione domino, ad eccezione del fatto che quest’ultima prevede di utilizzare

un numero di reagenti inferiore a tre. A differenza di una sintesi multi-step, le reazioni

multicomponenti altamente convergenti hanno una efficienza sintetica intrinseca,

semplicità operazionale e dunque ottima atom-economy e step-economy.

Pertanto, le reazioni multicomponente sono reazioni che coinvolgono un minimo di tre

reagenti (o tre centri reattivi), che avvengono in un singolo step operazionale e che sono

caratterizzate dal fatto che il prodotto finale incorpora la maggior parte del contenuto dei

reagenti.

A differenza delle reazioni multicomponente, le reazioni one-pot prevedono più step

operazionali.

Esempio 1: reazione di Strecker per la sintesi di amminoacidi (3-CR).

Esempio 2: reazione di Passerini (3-CR).

La reazione condotta in un solvente polare avviene attraverso un meccanismo ionico: 14

Al contrario, se la reazione viene condotta in un solvente apolare ad alta concentrazione, il

meccanismo è concertato:

Esempio 3: reazione di Ugi (4-CR). 15

Esempio 4: sintesi di diidropiridine (e piridine) di Hantzsch (4-CR).

NOTA: le 1,4-diidropiridine (DHP) possiedono proprietà redox, e sono potenziali antiossidanti

con capacità bioprotettive. Inoltre, sono agenti riducenti blandi, usati nelle idrogenazioni di

doppi legami C-C attivati, gruppi carbonilici e legami C=N nelle immine. In presenza di

catalizzatori chirali, le idrogenazioni per trasferimento possono essere enantioselettive. 16

STRATEGIE LOGICHE PER L’ANALISI RETROSINTETICA

POSTULATI E NOMENCLATURA – CLASSIFICAZIONE DEI SINTONI

Le reazioni polari sono le più comuni: un sito nucleofilo o donatore (d) e un sito elettrofilo o

accettore (a) reagiscono con formazione e rottura di legami (combinazioni acido-base di

Lewis).

La maggior parte delle molecole target contengono eteroatomi (N e O) come gruppi funzionali

(ammino, immino, idrossi, etere, carbonile, …). Questi eteroatomi determinano un sistema di

reattività alternato accettore/donatore sullo scheletro degli atomi di carbonio:

Può essere utile considerare lo scheletro come un aggregato ionico in base ai gruppi

funzionali. Le lettere “a” e “d” (o i simboli “+” e “-”) indicano un sito con potenziale reattività

elettrofilica o nucleofilica. In base al loro ruolo nucleofilo/elettrofilo, i sintoni possono essere

classificati come elettron donatori (d) o accettori (a), e vengono numerati in base alla

posizione relativa del gruppo funzionale (FG) e dell’atomo di carbonio reattivo. I sintoni

possono perciò essere a , a , a , a , … o d , d , d , d , …

0 1 2 3 0 1 2 3 17

ATTENZIONE! Il carattere eterolitico delle disconnessioni associato ai FG non può essere

applicato a tutte le reazioni; ad esempio, non può essere applicato ad alcune trasformazioni

catalizzate da organometalli e a tutte le reazioni pericicliche e radicaliche.

La relazione fra due gruppi funzionali (FG) dipende dalla loro distanza

e dalla polarizzazione che inducono sullo scheletro

Le relazioni fra due gruppi funzionali matched sono più semplici da analizzare: 18

RELAZIONI MISMATCHED – UMPOLUNG

Le relazioni mismatched, invece, in genere richiedono un’inversione di polarità (umpolung)

di uno dei reagenti; pertanto, in tal caso è necessario ricorrere a disconnessioni “illogiche”.

Ricordiamo che con il termine “umpolung” ci si riferisce all’inversione della polarità “normale”

di un reagente/sintone. 19

20

ORGANOCATALISI

INTRODUZIONE ALL’ORGANOCATALISI

L’organocatalisi è l’utilizzo di una quantità sub-stechiometrica di una molecola organica per

aumentare la velocità di una reazione chimica. Una molecola organica è perciò una molecola,

usata come catalizzatore, che non presenta atomi di metalli. L’aumento della velocità di

reazione dovuta all’impiego di un catalizzatore consiste nell’abbassamento della barriera

energetica di attivazione.

Il Premio Nobel per la Chimica del 2021 è stato assegnato a David W.C. MacMillan e Benjamin

List “per lo sviluppo dell’organocatalisi asimmetrica”. In particolare:

• MacMillan ha riportato una reazione di Diels-Alder organocatalitica enantioselettiva

• List ha riportato una reazione aldolica intermolecolare asimmetrica catalizzata dalla

prolina

Dall’anno 2000, è avvenuta una crescita esponenziale dell’interesse in questo nuovo campo

della chimica; dal 2010 in poi, vi sono state più di 1300 pubblicazioni all’anno. Ad ogni modo,

vi sono stati alcuni report pioneristici della catalisi senza metalli antecedenti all’anno 2000,

che hanno costituito le fondamenta per i successivi sviluppi.

Il manoscritto di MacMillan ha concettualizzato il campo dell’organocatalisi per la prima volta

in 3 diversi modi:

• Con l’introduzione, per la prima volta, dei termini “organocatalitico” e “organocatalisi”

• Con il sottolineare i potenziali benefici dell’utilizzo delle molecole organiche come

catalizzatori asimmetrici per scopi industriali e accademici

• Con l’introduzione del concetto di un modo di attivazione generico per i catalizzatori

organici, che può essere usato per molte tipologie di reazioni

L’utilizzo di molecole organiche come catalizzatori ha molteplici vantaggi: si tratta di piccole

molecole, generalmente già pronte, non tossiche, utilizzabili anche in presenza di ossigeno

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nell’aria. Al contrario, i catalizzatori metallici richiedono leganti enantiopuri e necessitano di

condizioni di reazione più drastiche, ad esempio possono richiedere basse temperature e

ambienti privi di ossigeno. Anche gli enzimi, benché abbiano massima selettività, hanno vari

svantaggi: ad esempio, sono altamente specifici per un substrato e devono essere utilizzati in

ambiente acquoso, in quanto il solvente organico può provocarne la denaturazione; inoltre,

permettono di ottenere soltanto uno dei prodotti enantiomerici.

Il modo generico di attivazione descrive una specie reattiva che può partecipare in più tipi di

reazioni, inducendo alta enantioselettività. La specie reattiva si forma dall’interazione di un

unico catalizzatore chirale con un gruppo funzionale, in modo altamente organizzato e, in

alcuni casi, prevedibile. 22

ORGANOCATALISI VIA ENAMMINA

REAZIONE ALDOLICA INTERMOLECOLARE ASIMMETRICA CATALIZZATA DALLA

PROLINA DI LIST

List, ad esempio, ha riportato la sintesi di un β-idrossichetone tramite una reazione aldolica

intermolecolare asimmetrica catalizzata dalla prolina:

MECCANISMO GENERALE E CICLO CATALITICO

Il meccanismo generale ed il ciclo catalitico sono di seguito riportati: 23

FORMAZIONE DELL’ENAMMINA

Focalizziamo adesso la nostra attenzione sul controllo nella formazione e conformazione

dell’enammina:

L’enammina derivata dal chetone si forma in modo preferenziale rispetto a quella derivata

dall’aldeide. L’enammina anti (anti rispetto al carbossile), in particolare, è l’unica

termicamente stabile.

ORIGINE DELL’ENANTIOSELETTIVITÀ

Durante la reazione, può formarsi la conformazione pseudo-sedia che comprende il legame

idrogeno intramolecolare; questa conformazione stabilizza lo stato di transizione e attiva

l’aldeide, in quanto il carbonio del carbonile diviene più elettron-povero.

In tale conformazione, il gruppo ingombrante isopropilico dev’essere collocato in posizione

pseudo-equatoriale per abbassare l’energia. 24

ALTRI ESEMPI DI STEREOSELETTIVITÀ

Consideriamo la reazione di Michael fra il propanale e il metil-vinil chetone, catalizzata da un

derivato ingombrato della prolina. In questa reazione organocatalitica, il propanale reagisce

con l’organocatalizzatore per dare l’enammina; essa agisce come donatore nei confronti del

metil-vinil chetone per dare come prodotto finale l’1,5-dichetone enantiopuro.

Razionalizziamo dunque il risultato stereochimico della reazione:

Durante la reazione, si forma la conformazione in cui il gruppo ingombrato blocca la faccia Re

dell’enammina; pertanto, l’elettrofilo si avvicina alla faccia Si dell’enammina, e ciò determina

l’enantioselettività.

Osserviamo adesso la differenziazione delle facce dell’enammina per effetto sterico nel caso

in cui si utilizzi la prolina e nel caso in cui si utilizzi il prolinol etere (sfruttando, in entrambi i

casi, l’azodicarbossilato come elettrofilo accettore):

Nel caso della prolina, l’attacco sulla faccia Re dell’enammina da parte dell’elettrofilo

azodicarbossilato è guidato dal legame a idrogeno con il gruppo carbossilico della prolina.

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Nel caso del prolinol etere, uno dei gruppi 3,5-bistrifluorometil fenile ingombra la faccia Re

dell’enammina, per cui si forma il prodotto S. 26

ORGANOCATALISI VIA IONE IMMINIO

REAZIONE DI DIELS-ALDER ORGANOCATALITICA ENANTIOSELETTIVA DI

MACMILLAN

MECCANISMO GENERALE E CICLO CATALITICO

Il meccanismo generale ed il ciclo catalitico sono di seguito riportati: 27

ORIGINE DELL’ENANTIOSELETTIVITÀ

Si osservi come l’interazione π-π dell&