Immunologia (Scienze patologiche)

SINDROME INFIAMMATORIA SISTEMICA (SIRS)

In questo caso i DAMPS non solo locali ma girano all’interno del corpo dato che ci sono

danni importanti come traumi o grandi ustioni. Ci possono essere poi PAMS in circolo

oppure sepsi che riguarda il circolo di agenti microbici e la complicanza è lo shock settico,

il quale riguarda la

riduzione critica della

perfusione di tessuti che

può condurre ad uno stato

di insufficienza multiorgano

(esempi nell’immagine).

Le terapie non mirano a

ridurre l’infiammazione ma

i meccanismi innescati (per

es: ipercoagulabilità à

somministrare fattori

anticoagulanti).

LA RISOLUZIONE DELL'INFIAMMAZIONE

Permette restitutio ad integrum, è un processo attivo dato che genera segnali di

cessazione dell'infiammazione mediati dai macofagi M2. Viene ripristinata la permeabilità

vascolare (l’endotelio non è più attivato), è rimosso l’essudato (edema), vengono rimossi

detriti cellulari e disattivati i macrofagi.

A livello del tessuto stanno agendo contemporaneamente M1, che stanno finendo di gestire

l’infiammazione, ed M2, che aumentano (antagonismo). Dopo il picco di neutrofili i macrofagi

si occupano di fagocitarli tramite efferocitosi, pricipale stimolo di antiinfiammazione con

anche produzione di mediatori. Anche in questo caso

si producono sostanze

a partire dall’acido

arachidonico, mentre

tra i mediatori proteici

ci sono citochine

antinfiammatorie

(come IL10). Ci sono

farmaci per inibire i mediatori

infiammatori, come per es.

l’aspirina che inibisce le

ciclossigenasi, e mediatori

lipidici come gli omega 3 (EPA e

DHA).

Il segnale di DMPS più evidente

è la presenza di ATP

all’esterno.

Ci sono varie terapie che sfruttano questo meccanismo, come per

es. il metotrexato e l'agopuntura, dove la conversione di ATP in

adenosina spiega perché un piccolo danno può far passare il dolore

(terapie basate sul fatto che piccolo danno fa bene).

L'INFIAMMAZIONE CRONICA

Se non si ha una risoluzione

l’infiammazione diventa cronica, la

risoluzione che ne può uscire è

spesso cicatriziale e il tessuto di

riparazione è prodotto dal

macrofago M2a.

I linfociti sostengono l'attività degli M1

e viene distrutta buona parte del

tessuto circostante (anche sano), poi

se M2c non è sufficiente a contrastare

M1, si attiva M2a che contrasterà

l'azione distruttiva di M1 facendo delle

cicatrici: riparazione stromale di ciò che M1 ha distrutto, se permane M2c non si formerà la

cicatrice, ma una rigenerazione tissutale perché M2c contiene delle cellule staminali in grado

di differenziarsi e diventare funzionali. Si avrà la restitutio ad

integrum.

L’attivazione dei macrofagi può avvenire in maniera non immune

tramite endotossine, o immune tramite linfociti T a contatto con

l’antigene.

Ci sono 2 tipi di infiammazione cronica, quella interstiziale, con

mancata rimozione dello stimolo, e quella granulomatosa. In questo

caso il granuloma, è area di infiammazione cronica che può essere

da corpo estraneo o immunologico per antigeni. Un esempio di

infiammazione cronica causato inizialmente dall’inalazione di un

batterio è la tubercolosi primaria.

IMMUNITÀ ACQUISITA

L’immunità è sempre un processo attivo, attuiamo dei meccanismi perché non si generi la

risposta. Come antigene consideriamo qualsiasi cosa il sistema immunitario riesca a vedere,

in questo caso non solo sostanze estranee. Ci possono essere molecole non estranee al

nostro corpo, antigeni self, e esterne al nostro corpo, non self. Ciò è specifico per ogni

persona. L’immunità attiva è generata dall’ospite con l’attivazione della risposta, la passiva

è conferita passivamente, trasferendo nella persona elementi dell'immunità preformati in un

altro soggetto (es: sieri anti-veleno, gravidanza).

La memoria è esclusiva dell'immunità acquisita, aumenta il numero dei linfociti effettori

capaci di riconoscere l’antigene incontrato e l'intensità della risposta cresce ad ogni

riesposizione allo stesso antigene (risposta sempre più efficace e rapida), inoltre questo tipo

di immunità è caratterizzato da specificità per gli antigeni (nell’immunità innata i PRR

riconoscono macro categorie di sostanze, come abbiamo visto).

Nel midollo osseo si sviluppano le cellule immunitarie come i linfociti (emopoiesi), maturano

nel timo e raggiungono i linfonodi tramite il circolo linfatico. Negli organi linfoidi primari

(midollo osseo e timo) maturano le cellule, nei secondari avviene il riconoscimento con il

patogeno e sono i linfonodi, la milza e i linfoidi associati alla cute e alle mucose (MALT).

Il timo è un organo situato nel mediastino superiore e va incontro ad involuzione nell’adulto.

Nel corpo le cellule immunocompetenti si muovono continuamente attraverso via linfatica e

sangue per effettuare una ricerca costante di antigeni, pronti a generare una risposta. A

livello linfatico, la linfa entra nel capillare linfatico afferente raccogliendo le sostanze, nel

linfonodo trova zone con vari tipi di linfociti, se non trovano nulla per cui attivarsi (linfociti

naive) escono al capillare efferente per tornare in circolo. Se si attivano invece (linfociti

efferenti) avviene facendoli andare al tessuto interessato dove riconoscono il danno tramite

l’attivazione endoteliale.

Le cellule dendritiche sono presenti nei tessuti (si muovono solo nelle zone linfatiche, non

nel sangue) e hanno una forma ramificata ricca di PRR per captare DAMPS e PAMS.

Quando si attivano distruggono il segnale di danno e permettono al linfocita di riconoscere

questo segnale tramite l’APC. Anche i macrofagi e le dendritiche possono essere APC.

Le APC innescano la risposta specifica. Il linfocita T vede gli "estranei" solo se presentati

dalle APC o da cellule dendritiche, che collezionano quello che c’è nel tessuto, lo

endocitano, lo disintegrano e lo presentano su MHC: QUELLO CHE ERA INVISIBILE AI

LINFOCITI ORA DIVENTA VISIBILE.

Cellule dendritiche e T naive, ricircolano entrando nel linfonodo. Esso si gonfia quando

all’interno è avvenuto un riconoscimento e i linfociti iniziano a riprodursi in grandi quantità.

Il recettore dei

linfociti T e il TCR,

che presenta il sito

di legame

all'antigene

variabile (riconosce

solo peptidi) ed una

porzione costante

che si lega alla

membrana.

L’enorme varietà

recettoriale deriva

dalla

ricombinazione

casuale in base al

gene che codifica le regioni alfa e beta del TCR, diversificazione tramite inserzione e

delezione, appaiamento casuale delle catene leggere (parliamo di ricombinazione

somatica intragenica).

Come riesce l’organismo a produrre una risposta solo verso i fattori esterni? La

risposta specifica prevede che gli antigeni self siano tollerati, se non sono presenti malattie

autoimmuni, la tolleranza

è generata tramite la

maturazione dei

linfociti. Nel timo sono

eliminati i linfociti T che

riconoscono i self con

specificità alta, quindi

potrebbero legarli, e quelli

che non hanno un TCR

funzionante. Le cellule T

naive che lasciano il timo

sanno riconoscere il self

con affinità

bassa-intermedia, e sono CD4+ o T helper, e CD8+ o citotossici. Inoltre i linfociti

comprendono che l’antigene è non self se sono presenti segnali di danno.

Com'è possibile che nel timo siano presentati tutti i potenziali Ag self? Abbiamo la

tessuto specificità grazie alle cellule dendritiche e all'enzima AIRE, che attiva la trascrizione

di geni normalmente espressi in tessuti non timici, per cui in fase di maturazione avviene la

presentazione di tutti i possibili Ag self.

Il TCR per attivare la cellula deve avere segnali, cioè proteine (catene ε, δ, γ), e insieme alle

catene alfa e beta formano il complesso del CTR. Le cellule T sono caratterizzate dal

recettore TCR (prevalentemente α e β), si distinguono in due principali gruppi in base al

co-recettore associato a TCR, TCD4+, che riconosce pMHC di classe due, e TCD8+, che

invece riconosce pMHC di classe uno.

Il sistema MHC è codificato da geni polimorfici, cioè che

possono avere posizioni diverse nel DNA e quindi sono

caratteristici per ogni persona. Questo sistema viene

analizzato prima di effettuare i trapianti e le differenze

diminuiscono ovviamente tra persone imparentate.

L’MHC di classe uno (pMHC I) media il riconoscimento di

proteine del citosol ed è in tutte le cellule nucleate, mentre

la processazione di proteine di provenienza

extracellulare in pMHC II è specifico delle APC.

I CD8 possono uccidere direttamente le cellule infettate tramite emissioni di granuli o

attivando morte apoptotica, mentre i CD4 aiutano le cellule dell’immunità innata. Tramite la

memoria riescono a non farci ammalare due volte per la stessa malattia e permettono la

funzionalità dei vaccini.

LINFOCITI B

Quando si attiva e non è più naive diventa una plasmacellula e si riempie di anticorpi (detti

anche immunoglobuline). I recettori (BCR), cioè gli anticorpi, possiedono i due siti di legame

per gli antigeni. Ci sono catene a costituirli, possono essere leggere o pesanti, e queste

ultime possono essere di diverso tipo, andando ad identificare il tipo di anticorpo prodotto

(immunoglobuline IgA, IgD ecc…). Le catene leggere sono di due tipi e anche in questo

caso la ricombinazione può farne variare la specificità.

Mentre il TCR riconosce solo peptidi, il BCR riconosce qualsiasi elemento e può legare

ogni cosa complementare ad esso senza processazione.

I B nascono nel midollo, vanno nel torrente circolatorio e raggiungono i linfonodi,

analogamente agli altri linfociti. All’interno di essi i T naive sono nella zona paracorticale,

mentre i B naive sono nei follicoli.

Se nel linfonodo non viene riconosciuto nulla, la linfa passerà al linfonodo successivo,

mentre se il linfocita B naive riconosce qualcosa, si attacca all’antigene, in particolare ogni

linfocita è specifico per una parte di esso (esempio: se entra un virus nel linfonodo, è

riconosciuto da decine di linfociti B, tutti diversi gli uni dagli altri, ma capaci di riconoscere

parti diverse dello stesso virus) e attivandosi si differenzia in plasmacellula. Insieme alla

linfa, per contribuire all’attivazione, arrivano anche dei DAMPS e dei PAMS (segnali di

danno), riconosciuti tramite recettori. I polisaccaridi amplificano il segnale