Immunologia

LINFOCITI CTL

1) meccanismi di attivazione : 1

riconoscimento dell'antigene; 2 segnale

che può essere costituito da molecole di

costimolo fornite dalle apc, oppure

citochine prodotte dai linfociti th. Il

cross-priming : antigeni esogeni virali

vengono presentati con mhc-I . A questo

punto dc presenta l'antigene

contemporaneamente a cd4 e cd8

2) meccanismi effettori generali :

uccidono le cellule bersaglio che vengono riconosciute mediante interazione tra tcr e mhc-I-peptide

• citotossicità : lisi mediata da perforina (alterazione dell'omeostasi osmotica), apoptosi mediata da

perforina e granzimi (i quali entrano attraverso i porti creati dalla perforina → attivazione delle

caspasi), apoptosi mediata da interazione fas-l(ctl)/fas (cellula bersaglio)

• produzione di citochine

3) classificazione dei linfociti cd8 in base alla produzione di citochine

• tc1 → ifn-γ e sono dotati di attività citotossica

• tc2 → citochine di tipo th2, scarsa attività citotossica

• tc17 → il-17 12-Risposta umorale.

Più efficace di quella cellulo-mediata nei confronti dei batteri

extracellulari.

È mediata da fattori solubili presenti nel plasma → ig

Le immunoglobuline sono formate da 2 catene leggere e 2

pesanti unite da ponti disulfuro. Le ig hanno un sito in grado

di legare l'antigene (fab) e un sito capace di esplicare

funzioni biologiche caratteristiche di una data classe (fc) .

Forma secrete e forma espressa sulla superficie cellulare

come recettore per l'antigene dei linfo B

Gli anticorpi agiscono legando gli antigeni sia nella fase di

riconoscimento che nella fase effettrice della risposta immune umorale

L’interazione dell’antigene con gli anticorpi espressi sulla superficie dei linfociti B rappresenta la fase di

riconoscimento dell’immunità umorale (per la quale spesso è richiesta la cooperazione dei linfociti T).

Nella fase effettrice gli anticorpi secreti si legano agli antigeni esplicando un’azione difensiva. Questa

richiede spesso la cooperazione di componenti dell’immunità innata (complemento, macrofagi, cellule NK,

mastociti...)

-Attivazione linfociti B

1. Riconoscimento di Ag proteici e cooperazione con il linfociti T (i linfo B sono efficaci apc )

2. Riconoscimento di Ag polivalenti (aggregazione delle ig di membrana da parte dell'antigene)

3. Riconoscimento di Ag coniugati a frazioni complementari (quando c3b viene legato ad un antigene

proteico, questo diventa molto più immunogenico → doppio segnale)

4. Riconoscimento antigenico in presenza di ligandi dei TLR (PAMPs)

Nel corso del processo di

differenziamento antigene-

dipendente, i geni per le

immunoglobuline dei linfociti B

attivati vanno incontro a

mutazioni puntiformi con una

frequenza almeno 100 volte

superiore a quella delle

mutazioni spontanee degli altri

geni (ipermutazione somatica).

-Ruolo delle citochine nel cambio di

isotipo - verso IgG => IL-2, INF-γ

- verso IgM => IL-2, IL-4, IL-5 -

- verso IgE => IL-4

- verso IgA => IL-5

-Caratteristiche generali delle risposte immunitarie umorali

Le risposte anticorpali variano in base:

• al tipo di antigene : le risposte anticorpali agli antigeni proteici richiedono la cooperazione dei linfociti T

(antigeni T-dipendenti); le risposte anticorpali ad antigeni non proteici (lipidi, polisaccaridi) non richiedono

l’intervento dei linfociti T (antigeni T-indipendenti)

• ad una precedente esposizione all’antigene : le risposte primarie e secondarie ad antigeni proteici si

differenziano dal punto di vista qualitativo, quantitativo e per latenza dallo stimolo

• alle citochine prodotte dai linfociti T : le citochine prodotte dai linfociti T sono necessarie per lo switch

isotipico (antigene dipendente)

•al sito anatomico in cui la risposta ha luogo •:linfonodi (IgM, IgG, IgE), MALT (IgA), milza (IgM, IgG)

Gli anticorpi vengono prodotti dai linfociti B in seguito ad una stimolazione antigenica, e presentano una

elevata specificità per l’antigene che ne ha indotto la produzione.

Esistono tuttavia anticorpi, cosiddetti “naturali”, solitamente della classe M, che si trovano nel plasma dei

mammiferi fino da giovane età e presentano una ridotta affinità per l’antigene, con polireattività.

Tali anticorpi vengono prodotti da linfociti B esprimenti la molecola CD5. Appartengono a questa categoria

gli Ac responsabili delle incompatibilità tra i sierotipi eritrocitari A, B e 0.

=> Risposta anticorpale Timo-dipendente

– avviene a livello dei linfonodi, per antigeni peptidici

– antigene è preso dalle c. dendritiche e presentato ai linfociti T-helper

– T-helper attivati sono indotti a esprimere CD40L e citochine

– T-helper attivati migrano verso il follicolo seguendo il gradiente di chemochine

– attivazione di linfociti B da antigene solubile o da antigene legato alle c. dendritiche

– B processa e presenta l’antigene, alterando le chemochine superficiali, e migra verso T

– T e B interagiscono: B sono attivati da CD40L e chemochine prodotte dai T

– B proliferano e si differenziano (più espressione di MHC-2, molecole costimolatorie B27, Ig)

Nella risposta secondaria, i cloni espansi di linfociti B-memory specifici per un antigene funzionano come

APC (presentano l’antigene ai linfociti T specifici per quell’antigene).

Interazione linfociti T / linfociti B: contatto fisico, citochine di linfociti T

MATURAZIONE DEI LINFOCITI

- switch isotipico, per ricombinazione dovuta allo scambio genico e maturazione di affinità (grazie a

ck prodotte da t-helper)- diminuzione di specificità - memoria immunologica

Nello switch la zona variabile, la catena leggera e la specificità non cambiano. Nella ipermutazione si

modifica la regione variabile.

• avviene solo nei confronti di Ag proteici;

• Ag proteici hanno determinanti per i B ed i T linfociti; le citochine

- condizionano il tipo di anticorpo prodotto (favoriscono lo switch isotipico selettivo; le citochine

possono promuovere il passaggio verso IgG o IgE, ma non entrambi) - amplificano la proliferazione

e la differenziazione dei linfociti B - più citochine agiscono in modo sinergico o antagonista su B

citochine di proliferazione: IL-2, IL-4, IL-5

=> RISPOSTA ANTICORPALE TIMO-INDIPENDENTE

Avviene per polisaccaridi, glicolipidi, acidi nucleici. Non c’è maturazione poichè non si ha la

risposta secondaria. Ciò causa l’impossibilità di ipersensibilità ritardata. La risposta umorale timo-

indipendente è l’unico meccanismo di difesa contro molte infezioni batteriche

13-Funzioni delle Immonoglobuline

L’immunità umorale, mediata dagli anticorpi secreti dalle plasmacellule ( b diventano plasmacellule dopo il

contatto con l'antigene), è deputata alla difesa nei confronti di

batteri, virus, miceti, parassiti, veleni animali e tossine.

Gli anticorpi sono sintetizzati a livello del midollo osseo e

degli organi linfatici secondari.

Tutti gli anticorpi posseggono caratteristiche strutturali

analoghe, ma mostrano variabilità nelle regioni che legano

l'antigene ( regioni ipervariabili delle ig = cdr)

Le immunoglobuline sono flessibili, il che permette loro di

legarsi ad epitopi ( porzioni dell'antigene che interagiscono

con l'anticorpo) di antigeni multivalenti anche distanti tra loro.

Anticorpi → antigene legato nella sua struttura nativa, a

differenza del tcr che riconosce peptidi su tasca mhc

-Funzioni effettrici degli anticorpi

Il legame dell’antigene alla regione variabile dell’anticorpo

porta ad alterazioni conformazionali a livello della porzione

costante che diventa più affine per i recettori per Fc

( macrofagi, mastociti...)e per le proteine del complemento

innescandolo.

Questo fenomeno garantisce che

gli anticorpi attivino i diversi

meccanismi effettori solo dopo

aver incontrato l’antigene. Fanno

eccezione gli anticorpi della classe

E, che si legano alla membrana dei

mastociti e dei basofili prima dei

aver legato l’antigene/allergene.

La neutralizzazione è l’unica

funzione effettrice degli anticorpi

interamente legata all’interazione

con l’antigene; essa non richiede la

partecipazione delle regioni

costanti della catena pesante

• neutralizzazione di microorganismi e tossine (la capacità neutralizzante delle immunoglobuline non

necessitando di cooperazione da parte di altre componenti del sistema immunitario, ha un’azione

pressochè immediata). Blocco ma non elimino.

• opsonizzazione (i recettori per Fc espressi dai fagociti favoriscono la fagocitosi delle particelle

opsonizzate da parte di neutrofili e fagociti e ne trasmettono all’interno della cellula segnali che ne

stimolano le potenzialità battericide (radicali dell’ossigeno))

• citotossicità cellulare anticorpo dipendente (si verifica nei confronti di cellule bersaglio rivestite da

anticorpi: le cellule NK attraverso il recettore a bassa affinità per le IgG legano gli anticorpi e lisano

la cellula. (le IgG libere nel plasma non attivano le cellule NK))

• attivazione del complemento ( è uno dei principali meccanismi effettori dell’immunità umorale

innata ed è costituito da proteine solubili e di membrana che interagiscono tra loro e con altre

molecole del sistema immunitario. Le componenti del complemento sono presenti nel plasma in

forma inattiva; l’attivazione si stabilisce solo dopo che esse si sono legate a batteri o anticorpi →

l’attivazione del complemento presuppone la proteolisi sequenziale delle diverse componenti che

porta alla generazione di ulteriori complessi enzimatici proteolitici . L’attivazione del complemento è

inibita da proteine espresse sulle membrane cellulari dell’organismo e non sulla parete batterica).

Legame di c1 al frammento Fc delle IgM e delle IgG quando queste sono legate all'antigene.

• sensibilizzazione di mastociti, granulociti basofili e eosinifili (i recettori ad alta affinità per le IgE,

FcRI, presenti su mastociti e granulociti basofili, a differenza di quelli per le IgG, legano il

frammento FC delle immunoglobuline quando queste non sono ancora legate all’antigene. Il

successivo legame con l’antigene (o con l’allergene) induce l’attivazione del mastocita o del

granulocita basofilo → granuli con istamina e altri mediatori infiammatori).I granulociti eosinofili, a

differenza dei mastociti e dei granulociti basofili, esprimono costitutivamente il recettore a bassa

affinità per le IgE (FcRII) che è in grado di riconoscere il frammento costante delle IgE già legate

all