Immunologia

IMMUNOLOGIA

Immunità: resistenza alle malattie infettive.

 Sistema immunitario: insieme di molecole, cellule, tessuti e organi, che mediano la

 resistenza alle infezioni.

Risposta immunitaria: reazione coordinata delle cellule del sistema immunitario

 contro l’agente infettivo.

Immunodeficienza: aumento della suscettibilità alle infezioni.

 - Primaria: determinata geneticamente.

- Acquisita: indotta, come da HIV.

Le funzioni del sistema immunitario sono:

1. Difesa contro le infezioni: provocate da agenti microbici patogeni.

2. Difesa contro lo sviluppo di tumori: si formano perché col tempo trovano meccanismi

per bloccare il sistema.

3. Riconoscimento e rimozione di cellule o sostanze anormali, come cellule tumorali, o

estranee, come tessuti trapiantati.

4. Mantenimento dell’omeostasi dei tessuti: per mantenere l’integrità dell’individuo o

raggiungere un nuovo equilibrio in convivenze con agenti estranei il sistema linfatico



drena il liquido in eccesso dai tessuti e le sostanze tossiche

Excursus storico

1796: Jenner vaccino contro il vaiolo. Prese il liquido prelevato da una ferita da

 

vaiolo nelle mucche e lo iniettò in un bambino, che venne reso immune al vaiolo umano

il vaiolo delle mucche non è infettivo per l’uomo, ma stimola la produzione di



anticorpi.

1800s: Koch scopre gli agenti infettivi.

 

Pasteur vaccino contro il colera e la rabbia.



Von Behring attività autotossica.



Barriere esterne ed interne

La difesa contro i microbi è data da una risposta precoce mediata dall’immunità innata e da

risposte più tardive date dall’immunità adattativa.

Barriere esterne: cute, muco, ciglia, lacrime, flora batterica intestinale quando

 

vengono superate, si attiva il sistema immunitario.

Difesa interna:

 1- Immunità innata: fagociti, sistema del complemento, proteina della fase acuta,

citochine.

2- Immunità adattativa o acquisita: più specifica, si sviluppa e si adatta in base

all’infezione stessa

- Componente umorale: anticorpi.

- Componente cellulo-mediata.

Barriere esterne

È la prima linea di difesa, fatta da secrezioni.

Lacrime: contengono il lisozima, che mangia la parete batterica.

 Batteri e funghi commensali: nell’intestino.

 Vagina: mucosa a basso pH per proteggere da infezioni di candida.

 Muco: nelle vie respiratorie.



Difesa interna

1- Per prima si attiva la immunità innata: è immediata e si basa su meccanismi ripetitivi

e aspecifici. Presente in quasi tutte le specie.

2- Poi si attiva l’immunità adattativa: è specifica per l’antigene e genera la memoria

immunologica, che si può anche creare con un vaccino compare nei vertebrati:



vantaggio evolutivo.

Antigene

Sostanza riconosciuta dal SI come estranea: proteina, virus, batterio, parassita,

 fungo.

Alcuni sono patogeni, altri no.

 L’immunità acquisita lo riconosce in modo specifico, invece quella innata ha solo delle

 forme di discriminazione tra i vari tipi di patogeni.

I diversi tipi di patogeni sono:

Batteri intracellulari: immunità di tipo 1.

 Batteri extracellulari: negli interstizi immunità di tipo 1.

 

Virus: sempre intracellulari immunità di tipo 1.

 

Patogeni pluricellulari: nelle cavità corporee immunità di tipo 2.

 

Anche le allergie sono dovute ad attivazione dell’immunità di tipo 2.

Organi linfoidi e tipi di cellule del SI

Le cellule del SI innato e adattativo sono presenti di solito come circolanti nel sangue e

nella linfa, come raggruppamenti ben definiti negli organi linfoidi e come singole cellule

disseminate in tutti i tessuti.

Gli organi linfoidi possono essere:

timo e midollo osseo

Primari o generativi: sviluppo delle cellule del SI,

 

presentazione degli antigeni self ai linfociti in maturazione per riconoscimento e

selezione dei linfociti stessi.

linfonodi, appendice, placche del Peyer, milza, tonsille e adenoidi

Secondari: è qui

 

che si attiva la risposta.

- Se un’infezione diventa sistemica, viene controllata dalla milza.

MIDOLLO OSSEO

Il midollo osseo è presente nella cavità delle ossa. È il tessuto in cui hanno origine tutte le

cellule del sangue e in cui avvengono i primi stadi della maturazione dei linfociti T e B.

1- Nelle cavità della ossa brevi, sono presenti le cellule staminali ematopoietiche:

danno origine a due progenitori multipotenti.

2- Progenitore della linea linfoide: precursore di linfociti T, linfociti B e cellule Natural

Killer.

Progenitore della linea mieloide: precursore delle altre cellule del sistema

immunitario.

- Granulociti (eosinofili, basofili e neutrofili) e monociti (macrofagi).

- Megacariociti: progenitori delle piastrine.

- Eritroblasti: progenitori degli eritrociti.

- Mastociti.

- Cellule dendritiche.

Cellule della linea linfoide

I linfociti si dividono in:

Cellule NK: sono i linfociti dell’immunità innata cellulo-mediata. Uccidono cellule

 danneggiate e infettate.

Linfociti T: 70% dei linfociti, si differenziano nel timo, poi vanno negli organi linfoidi

 secondari e nei tessuti (a seconda dello stadio di differenziamento). Hanno recettori

altamente specifici. Immunità adattativa cellulo-mediata.

Linfociti B: 20-25% dei linfociti, si differenziano nel midollo osseo, poi vanno negli

 organi linfoidi secondari e nei tessuti (a seconda dello stadio di differenziamento).

Producono anticorpi. Immunità adattativa umorale.

I T e B maturi sono detti naïve: stanno in circolo e nei linfoidi secondari, ma non hanno mai

incontrato l’antigene. Sono a riposo (non proliferano e non svolgono funzioni effettrici); sono

fermi il G del ciclo cellulare. In seguito a stimolazione, passano in G , aumentano di

0 1

dimensione e iniziano a proliferare. ALCUNI si differenziano in linfociti effettori: producono

molecole che eliminano gli antigeni.

Linfociti T effettori: linfociti T helper e linfociti T citotossici.

 Linfociti B effettori: plasmacellule, che producono anticorpi.

 Ci sono anche i linfociti B della memoria: possono sopravvivere in uno stato di

 quiescenza o replicarsi molto lentamente dopo che l’antigene è stato eliminato.

Cellule della linea mieloide

Cellule dendritiche: differenziamento nel midollo osseo. Fanno da tramite tra innata e

 adattativa.

Granulociti: circolano nel sangue e vengono richiamati dai tessuti quando necessario.

 Immunità innata. Difficili da studiare (muoiono in coltura).

Neutrofili:

- 50-70% dei globuli bianchi, intervengono in tutti i tipi di infezione.

Sono sempre le prime cellule reclutate. Cellule polimorfonucleate: hanno

nuclei plurilobati. Si colorano con coloranti neutri.

Eosinofili:

- 1-4%, immunità di tipo 2 contro infezioni mediate da parassiti

pluricellulari. Si colorano con eosina.

Basofili:

- <1%, immunità di tipo 2, risposte allergiche. Si colorano con coloranti

basici.

Mastociti: stanno nei tessuti. Immunità innata.

 Monociti/macrofagi: stanno nei tessuti. Immunità innata. Sono fagociti per il

 mantenimento dell’omeostasi.

- I monociti stanno in circolo, vengono richiamati in un tessuto se c’è

un’infezione in corso: per penetrare il tessuto, il monocita deve completare il suo

sviluppo diventando un macrofago.

- A ciascun organo/tessuto, è associato un tipo di macrofagi SNC: microglia;



cute: cellule di Langherans. I macrofagi sono già associati al tessuto (derivano

dal sacco vitellino) o sono monociti che si differenziano in modo specifico a

livello del tessuto.

NB: le cellule B, macrofagi e DC sono chiamate cellule che presentano l’antigene

professioniste.

Sistema linfatico

Le sue due funzioni principali sono:

1- Mantenimento dell’omeostasi dei fluidi tissutali.

2- Attivazione delle risposte immunitarie: raccoglie gli antigeni dal loro sito d’ingresso

nell’organismo (cute, tratto gastro-intestinale e respiratorio) e li porta al linfonodo. I siti

d’ingresso sono ricoperti di epiteli, dove ci sono le cellule dendritiche che catturano gli

antigeni microbici, e sono ricchi di vasi linfatici.

Di cosa si occupa il sistema linfatico?

Drenaggio del liquido interstiziale: il liquido si accumula nei tessuti e viene portato

 ai linfonodi c’è un drenaggio basale per mantenere l’omeostasi ed aumenta quando



c’è un processo infiammatorio in corso. Serve anche a togliere i cataboliti dai tessuti,

oltre che il liquido in eccesso.

Vasi linfatici e linfa

Sono vasi a fondo cieco, che decorrono parallelamente ai vasi venosi e arteriosi.

 Raccolgono il liquido interstiziale, detto linfa, che è presente nel parenchima dei

 tessuti. Si forma costantemente dal plasma che filtra dai capillari. La sua velocità di

formazione aumenta durante l’infiammazione.

La composizione della linfa varia a seconda del tessuto drenato: è formata da sostanze

 solubili e cellule del SI. Viene monitorata nel linfonodo.

In condizioni normali:

Il liquido entra nei vasi, che non hanno muscolatura, però la linfa va in una sola

 direzione grazie alla presenza di valvole. In generale, è il movimento dei muscoli

scheletrici a permettere il movimento della linfa.

I vasi che arrivano al linfonodo si chiamano vasi linfatici afferenti, mentre quelli che escono

dal linfonodo sono vasi linfatici efferenti.

Gli efferenti si fondono in vasi sempre più grandi fino al dotto toracico, dove il

 sistema linfatico si ricongiunge con la circolazione sanguigna, attraverso le vene

succlavie destra e sinistra.

LINFONODI

I linfonodi sono organi linfoidi secondari, collocati lungo i vasi linfatici e agiscono come

filtri che controllano gli antigeni solubili e quelli associati alle cellule presenti nella linfa,

prima che questa vada nel sangue.

Dall’esterno: capsula, regione corticale, paracorticale, midollare.



1- Sono circondati da un capsula e vascolarizzati: nella regione capsulare e pericapsulare,

arrivano i vasi afferenti e ci sono i macrofagi subcapsulari prima linea di



controllo si ciò che entra.

2- Regione corticale: è formata dai centri germinativi, dove ci sono i linfociti B attivati.

3- Zona paracorticale: ci sono i linfociti T e una fitta rete di cellule dendritiche.

4- Regione midollare: si originano i vasi linfatici efferenti attraverso cui esce la linfa

filtrata.

I linfonodi sono strutture a grappolo ad altissima densità cellulare, specializzate per

permettere l’incontro tra cellule e l’identificazione dell’antigene.

Le cellule del SI entrano nel linfonodo tramite delle strutture appartenenti alla

 circolazione sanguigna, dette venule ad endotelio alto: venule post-capillari con un

endotelio particolare per permettere alle T e B di uscire e andare nel linfonodo.

Ricircolo continuo: le cellule B e T entrano nel linfonodo, vanno nelle loro aree. Se

 non trovano l’antigene, escono attraverso i vasi efferenti e si reimmettono nella

circolazione sanguigna, vanno in un altro linfonodo e cercano ancora l’antigene. Se

trovano l’antigene si fermano e si attivano.

MILZA

La milza è un organo linfoide secondario, è molto vascolarizzata e ha le seguenti funzioni:

Rimuovere dal circolo i globuli rossi senescenti e danneggiati.

 Rimuovere dal circolo le particelle, come gli immunocomplessi e i microbi

 opsonizzati.

Attivare risposte adattative contro gli antigeni presenti nel sangue.



Si trova nel quadrante sinistro superiore dell’addome e gli arriva tutto ciò che è presente nel

circolo sanguigno. È formata da una capsula interna e dal parenchima, che è diviso in:

1- Polpa bianca: contiene linfociti B e T in una zona circondata da una zona marginale

ricca di macrofagi e DC zona ad altissima densità cellulare per favorire l’incontro con



gli antigeni.

2- Polpa rossa: contiene i globuli rossi, che vanno lì a crearsi o morire, e anche

macrofagi.

Le cellule arrivano attraverso l’arteria splenica e per uscire si reimmettono nella

circolazione venosa, solo se non hanno incontrato l’antigene.

STRUTTURE LINFOIDI DEI DISTRETTI PERIFERICI

Tutti gli organi hanno un proprio sistema immunitario, che si è evoluto soprattutto nelle

barriere esterne, per far fronte hai microbi che le superano. La cute ha un SI molto

specializzato, anche le mucose.

Sistema immunitario delle mucose

Le mucose sono fatte da cellule epiteliali, legate da giunzioni strette, e subito al di sotto ci

sono le cellule del SI, presenti in concentrazioni molto elevate.

Il tessuto linfoide associato alle mucose partecipa alle risposte contro gli antigeni

 ingeriti e inalati.

Il tessuto linfoide associato alla mucosa intestinale comprende le placche del Peyer.

 - Queste presentano anche le cellule M, che si inseriscono fra le cellule epiteliali e

consentono il passaggio di antigeni presenti nel lume intestinale. I vasi linfatici

afferenti portano gli antigeni a livello dei linfonodi mesenterici (dell’intestino) 

risposta immunitaria tra le placche e i mesenterici.

Il tessuto linfoide associato alle mucose respiratorie sono le tonsille e adenoidi.

 - Sono organi linfoidi secondari, aggregati di linfonoduli, che contengono

cellule B, NK e DC. I linfonoduli non sono veri e propri organi, ma sono degli

aggregati di linfociti B.

TIMO

Il timo è un organo linfoide primario, in posizione retrosternale sopra al cuore.

È il luogo dove avviene il differenziamento delle cellule T ed è formato da 2 lobi,

 ciascuno diviso in lobuli.

Ha una densità cellulare molto alta.

 Scompare con l’età.



Dall’esterno, il lobulo è formato da:

1- Capsula: da cui partono delle invaginazioni, dette trabecole, che delimitano i lobuli.

2- Regione corticale: ci sono le cellule T in fase di maturazione. Qui arrivano i precursori

dei linfociti T che sono usciti dal midollo osseo, tramite la circolazione sanguigna. Sono

presenti anche macrofagi.

cellule epiteliali della corticale timica:

- Ci sono anche le producono l’IL-7,

necessaria per lo sviluppo iniziale dei linfociti T.

3- Regione cortico-midollare: unione della corticale con la midollare.

cellule epiteliali della midollare timica,

4- Regione midollare: sono presenti macrofagi e

che hanno un ruolo nella presentazione degli antigeni self ai linfociti T in corso di

maturazione. Inoltre ci sono anche DC.

Verso la regione midollare, le T sono sempre più mature. Alla fine del differenziamento, le T

naïve escono dal timo mediante la circolazione sanguigna, ricircolano e vanno agli organi

linfoidi secondari. ANTICORPI

I linfociti B riconoscono gli antigeni in modo specifico attraverso molecole espresse sulla

superficie o secrete, dette anticorpi o immunoglobuline.

Cos’è un anticorpo?

È una proteina prodotta dai linfociti B, che può essere di membrana o secreta.

 Riconosce e lega in modo specifico l’antigene, di qualsiasi natura.



Struttura dell’anticorpo

L’anticorpo è formato da:

2 catene pesanti: identiche. Legate fra loro da 2

 ponti disolfuro. Hanno una regione hinge, che

conferisce flessibilità ai bracci.

- Regione N-terminale variabile: diversa nei

diversi anticorpi. 1 dominio immunoglobulinico.

- Regione C-terminale costante: uguale nei

diversi anticorpi. 3 o 4 domini

immunoglobulinici.

- Formate da 4 o 5 domini immunoglobulinici:

domini proteici formati da foglietti β

antiparalleli, ripiegati in struttura globulare

tenuta insieme da un ponte disolfuro.

- Nella regione variabile, è contenuta 1 regione ipervariabile: dotata di grande

variabilità, che dà la specificità del legame con l’antigene e che lega insieme i

nastri β della regione variabile.

2 catene leggere: identiche. Legate alle pesanti da 1 ponte disolfuro. Sono formate da

 un regione N-terminale variabile (diversa nei diversi anticorpi) e una costante in C-

terminale (uguale nei diversi anticorpi).

- Formate da 2 domini immunoglobulinici: 1 nella variabile e 1 nella costante.

- Nella regione variabile, sono contenute 2 regioni ipervariabili.

Ci sono 5 tipi di catene pesanti, che danno le 5 Ig diverse, e ci sono 2 tipi di catene leggere K

e λ (λ1, λ2, λ3 e λ4).

Il sito di legame per l’antigene è formato dalle 6 regioni ipervariabili sui due bracci

dell’anticorpo, dette anche CDR.

CDR: sono le parti più variabili delle regioni variabili e hanno un struttura

 complementare a quella dell’antigene.

Ciascuna Ig ha 2 siti di legame per l’antigene identici = bivalente.

Le regioni ipervariabili sono dette anche regioni CDR.

 Porzioni framework: interposte tra una regione ipervariabile e un’altra. Ce ne sono 4

 in ciascun dominio variabile. Sono le pozioni variabili ma non ipervariabili.

L’angolo fra i due bracci della Y può diminuire o aumentare a seconda dell’antigene

 che viene legato o dal numero di antigeni che si lega.

Immunocomplesso: è formato dal complesso antigene-anticorpo.

Papaina e pepsina

Papaina: taglia sopra i ponti disolfuro delle due catene pesanti e sotto i ponti disolfuro

 tra pesante e leggera. Si formano:

- Fc: frammento cristallizzabile due catene pesanti sotto ai ponti.



- 2 Fab: frammento anticorpale contiene il sito di legame per l’antigene.



Pepsina: taglia sotto ai due ponti disolfuro tra le catene pesanti. Si formano:

 - Fc: le due catene pesanti divise, che poi vengono digerite.

- F(ab) : tutto unito dai ponti disolfuro.

2

Legame con l’antigene

Gli anticorpi riconoscono qualsiasi tipo di antigene.

Epitopo o determi