Immunologia

IMMUNITA' INNATA

Differenze fra immunità innata e adattativa

Caratteristiche e funzioni

Il SI innato è costituito da svariati tipi cellulari e molecole solubili presenti nei tessuti e nel sangue, che:

• Prevengono l'infezione da parte di microbi.
• Barriera difensiva precoce: eliminano le cellule danneggiate e avviano il processo di riparazione tissutale.
• Inviano segnali di pericolo al fine di influenzare la natura delle risposte adattative.

Teoria

Dei Pattern Recognition Receptors (PRR) sono recettori espressi dalle cellule dendritiche (DC) e dai macrofagi che riconoscono delle strutture molecolari presenti nei microrganismi. Questi recettori trasducono un segnale all'interno della cellula e attivano le cellule dell'immunità innata, che a loro volta attivano l'immunità adattativa.

Per l'attivazione delle cellule T è necessaria la co-stimolazione. Quando i PRR riconoscono il microrganismo, si attiva la trasduzione del segnale e si verifica un'up-regolazione delle MHC (complesso maggiore di istocompatibilità) e dei peptidi, nonché delle cellule co-stimolatrici accessorie, che a loro volta attivano le cellule T. Quando non è presente il microrganismo, le cellule presentanti l'antigene (APC) esprimono solo le MHC, ma non le cellule co-stimolatrici, quindi le cellule T non vengono attivate.

Le cellule T interagiscono solo con peptidi e non sono in grado di riconoscere se l'antigene è self o non-self. I PRR riconoscono delle strutture molecolari associate ai microbi, chiamate PAMPs (Pattern-Associated Molecular Patterns).

È stata ipotizzata la teoria del Danger Model nel 1994.

protiena LBP contenuta nel siero del sangue.

1. TLR4 si associa alla molecola MD-2 per riconoscere LPS.
2. LPS si lega al complesso TLR4+MD-2: LBP estrae singole molecole di LPS e letrasferisce al corecettore CD14 che le presenta al TLR4+MD-2.
3. TLR4 dimerizza e inizia la trasduzione del segnale MyD88-dipendente primasegnalazione dalla membrana.
4. Il complesso viene internalizzato in endosoma.
5. Dall’endosoma si attiva la via TRIF-dipendente seconda segnalazionedall’endosoma.

Le sequenze di segnalazione

1. Segnale 1: riconoscimento MHC + peptide specificità.
2. Segnale 2: segnale di attivazione dato dalla costimolazione attivazione.
3. Segnale 3: segnale di differenziamento dato dalle citochine differenziamento.

Riconoscimento citoplasmatico del pericolo

Le cellule hanno dei meccanismi intrinseci di riconoscimento del pericolo, formati darecettori, proteine indotte o costitutive per interferire con la replicazione virale.

RLH: nel compartimento endosomiale

riconoscono acidi nucleici virali. RLR: nel citosol riconoscono acidi nucleici virali. La risposta fondamentale alle infezioni virali sono gli INF di tipo 1:Prodotti da tutte le cellule nucleate, ma soprattutto dalle cellule dendritiche plasmacitoidi: cellule linfoidi, non sono cellule dendritiche.Sono fondamentali per l'attivazione di NK e TCD8 citotossiche. Agiscono a livello paracrino e autocrino, per la stimolazione della produzione degli stessi INF.Recettori della famiglia RLRNel citosol i recettori della famiglia delle RLR sono 3:1- RIG-I2- MDA-53- LGP-2Riconoscono virus diversi e hanno un dominio elicasico centrale, un dominio repressore che li tiene inattivi in cellula e dei domini CARD di trasduzione delsegnale.RIG-I Ha tanti ligandi virali possibili. Si trova in forma inattiva nel citosol: il dominio repressore è ripiegato a bloccare i domini CARD.Processo di segnalazione:1- Quando il virus a RNA viene riconosciuto, lega la regione

elicasica.2- Il recettore poi si apre e i CARD sono liberi per la trasduzione del segnale.

3- CARD interagiscono con proteine dei mitocondri che presentano altri domini CARD.

4- Parte il segnale per l'attivazione della sintesi degli INF-1: fattori di trascrizione IRF.

5- Trascrizione degli INF per la risposta antivirale.

Recettori della famiglia NLR

Nel citosol i recettori NLR sono 2:

1. NOD-I
2. NOD-II

3- NALP

NODI NOD riconoscono il ligando, trasducono il segnale e attivano NFkB per la trascrizione dellacitochine.

Ligando: riconoscono frammenti di peptidoglicano NAM-NAG dei Gram+ e Gram-.

Il batterio viene fagocitato e digerito: nel citosol arrivano frammenti di parete che vengono riconosciuti.

Ci sono 2 tipi di riconoscimento:

1. Riconoscimento diretto: batteri intracellulari che si replicano nel citosol frammenti di parete nel citosol.
2. Riconoscimento indiretto: batteri extracellulari che si replicano dell'endosoma ci sono molecole che trasportano i frammenti di parete

Nel citosol per il riconoscimento. I recettori li legano e attivano NFkB, AP-1 e MAP chinasi. La deregolazione dei NOD è associata a diverse malattie:

• Malattie infiammatorie croniche intestinali: iperattività o non funzionalità di NOD- II colite ulcerosa e morbo di crohn.
• Asma e malattie cutanee: NOD-I alterazione delle risposte immunitarie di tipo 2.
• NALP Recettori che portano alla formazione dell'inflammosoma: organello che si forma per polimerizzazione dei recettori, che si aggregano.

Inflammosoma: è come un sensore di pericolo. Struttura che produce IL-1β e altre IL, che sono citochine altamente infiammatorie. Le produce in forma lunga senza attività biologica.

Sono 2 le fasi di produzione dell'IL-1β:

1. Segnale 1: produzione della forma inattiva pro-IL-1β. Questo segnale può partire dai TLR.
2. Segnale 2: attivazione dell'inflammosoma, che oligomerizza e recluta la caspasi, che viene tagliata e

attivata e che taglia Il attivandola per taglio proteolitico. Poi IL maturapuò essere secreta.La caspasi si lega al dominio di trasduzione del segnale dell’inflammosoma. l’IL-1 β può usciredalla cellule in 2 modi:

1. L’attivazione dell’inflammosoma porta l’apoptosi della cellula, che muore e rilascia laIL.
2. L’attivazione dell’inflammosoma può portare all’attivazione di un’altra proteinagasdermina: questa si inserisce nella membrana cellulare e forma dei pori da cui esceIl-1 β.

Le caspasi sono di 2 tipi:

1. Infiammatorie: sono la caspasi-1 e 11 sono quelle usate in questo processo.
2. Apoptotiche: vengono attivate e la cellula muore per apoptosi, hanno domini di mortee non c’entrano con l’inflammosoma.

L’attivazione dell’inflammosoma è dato dal legame di 2 attivatori:

• PAMP: associate ai microrganismi.
• DAMP: segnali di pericolo un attivatore tipico è ATP, che viene

rilasciato da cellule → stressate. Anche alti livelli di glucosio. Cristalli di acido urico a livello delle giunzioni. Proteina β-mieloide nell'Alzheimer. Polveri di amianto (infiammazione cronica polmonare).

Questi attivatori cosa fanno per attivare?

L'evento che porta all'attivazione dell'inflammosoma è un efflusso di potassio dalla → cellula l'inflammosoma sente delle modificazioni sulla membrana cellulare e si attiva.

PROCESSO INFIAMMATORIO