Genetica medica

PROPRIETÀ DEI CARATTERI

carattere autosomico —> determinato da un gene il cui locus non è posto sui cromosomi sessuali

carattere X-linked —> legato al sesso —> determinato da un gene il cui locus è posto sui cromosomi sessuali

carattere dominante —> ad un locus, solo un allele è sufficiente per determinare la sua espressione

carattere recessivo —> ad un locus, entrambi gli alleli sono necessari per determinare la sua espressione

LEGGI DI MENDEL

Mendel fece esperimenti sull’incrocio di piante di pisello che presentavano caratteristiche fisiche o caratteri fenotipici

varianti in due forme alternative

perché le piante di pisello —> facilmente reperibili

crescono rapidamente e in piccoli spazi

ermafroditi = hanno perciò un fiore con gli stami produttori di polline (gameti maschili),

e l’ovario produttore di ovuli (gameti femminili) V

permette l’auto impollinazione

Mendel prese in considerazione alcuni caratteri —> piante = pisellum sativum

semi = lisci/rugosi - gialli/verdi

bacelli = pieni/irregolari

stelo = lungo/corto

fiori = viola/bianchi - assiale/ apicale

utilizzò ceppi puri (omozigoti), uno esprimeva la variante liscia e l’altro quella rugosa

PRIMA LEGGE DI MENDEL

incrocio monoibrido —> tra piante di un ceppo con semi lisci e uno con semi rugosi —> progenie F1

variante liscia = dominante;

·

variante rugosa = recessiva

principio della dominanza

accoppiamento tra individui di ceppi puri per varianti alternative dello stesso carattere produce individui tutti eterozigoti,

quindi fra loro uguali sia nel genotipo che nel fenotipo, determinato dall’allele dominante

SECONDA LEGGE DI MENDEL

Mendel sottopose la prima generazione F1 ad autoimpollinazione (F1xF1) e ossservò che i 3/4 degli individui della

si capisce che le piante

seconda generazione F2 continuavano a produrre semi lisci e 1/4 produceva semi rugosi —> di piselli sono diploide e i

suoi gameti sono apolidi

principio della segregazione —> afferma che un tratto mascherato nella generazione F1, derivante da ceppi,

ricompare nella generazione F2 in 1/4 degli individui

TERZA LEGGE DI MENDEL

Mendel effettuò anche incroci diibridi (due linee pure che differiscono per due caratteri)

ottiene una F1 in cui le piante mostravano soltanto semi gialli e lisci;

la forma rugosa e il colore verde ritornano nella F2 mediante l’ impollinazione della F1.

V

Nell’incrocio diibrido le piante della F2 producevano semi di 4 tipi diversi: gialli e lisci, gialli e rugosi,

verdi e lisci, verdi e rugosi (9 : 3 : 3: 1) —> gialli rugosi e verdi lisci = fenotipi ricambiati

principio dell’assortimento indipendente —> 9/16 manifestano il carattere dominante per entrambi i loci

3/16 manifestano il carattere recessivo per il primo locus e dominante

per il secondo

3/16 manifestano il carattere dominante per il primo locus e recessivo

per il secondo

1/16 manifesta il carattere recessivo per entrambi i loci

EREDITÀ AUTOSOMICA DOMINANTE

fenotipo autosomico dominante per tutti i portatori —> rischio di figlio affetto da un genitore eterozigote affetto = 50%

penetranza incompleta ed espressività variabile spiegano apparenti salti di generazione

:

penetranza —> percentuale di individui con un dato genotipo (Aa) che manifestano il carattere associato a quel genotipo

indica la presenza/assenza di manifestazioni fenotipiche e viene definita come la proporzione di

individui eterozigoti che manifestano almeno un segno clinico della malattia

espressità variabile —> esprime la gravità fenotipica di un certo genotipo nell’ambito della famiglia

malattia autosomica dominante presente in ogni generazione —> ogni soggetto affetto ha un genitore affetto

non dipende dai cromosomi sessuali ma dagli autosomi

50% rischio ogni gravidanza

trasmissione verticale

esempio: padre affetto (Aa); madre sana (aa) —> 50% Aa; 50% aa —> 1/2 rischio di malattia

-

IPERCOLESTEROLIMIA FAMILIARE —> eterogeneità sia alleica che genetica

livelli estremamente elevati di colesterolo circolante —> deposizione di placche aterosclerotiche all’interno delle

coronarie e aorta prossimale

esposizione dall’infanzia —> precoci malattie cardiovascolari (coronariche, angina, infarto del miocardio)

FH eterozigote

causata da mutazioni in geni che codificano per proteine coinvolte nel ciclo metabolico del recettore specifico per le LDL

LDLR —> gene codificante per il recettore LDL

APOB —> gene codificante per la apolipoproteina B (= principale componente proteica delle LDL)

PCSK9 —> gene codificante per le pro-proteina convertasi subtilisina tipo 9

eterogeneità genetica —> stessa malattia causata da mutazioni in geni diversi (es. FH, albinismo)

eterogeneità alleica —> stessi o simili sintomi derivano da mutazioni diverse in uno stesso locus genico (es. fibrosi cistica)

IRREGOLARITÀ NELLA TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE

non paternità —> paternità biologica non corrispondente a quella legale può introdurre una nuova malattia all’interno

della famiglia

mutazioni “de novo” —> avviene il cambio tra un allele sano e uno malato durante la meiosi

avviene durante la meiosi a livello delle cellule gametiche parentali (mosaicismo germinale)

avviene nelle prime divisioni dello zigote (post-zigotica)

mutazioni da espansione di sequenza trinucleotidiche ripetute nel DNA

mutazioni dinamiche —> anticipazione —> al susseguirsi delle generazioni i pazienti mostrano una forma più grave

della malattia ed un esordio più precoce

EREDITÀ AUTOSOMICA RECESSIVA

necessari due copie dell’allele mutato per scatenare la malattia

portatori hanno 25% di probabilità di rischio di avere figli affetti (sia maschi che femmine)

spesso coinvolgono geni che codificano per enzimi

caratteri autosomici recessivi

genitori di un soggetto affetto (aa) entrambi eterozigoti

fratello/sorella di un soggetto affetto rischia 2/3 di essere eterozigote

fratello/sorella di un genitore eterozigote ha la probabilità di 1/2 di essere eterozigote

numero di portatori varia a seconda della malattia e della zona

per stabilire l’ereditarietà della malattia vengono svolte delle indagini sulla popolazione

EREDITÀ X-LINKED —> difetti cromosoma X

legata al sesso

x-linked recessiva —> si manifestano quasi solo sui maschi (poiché hanno solo una X)

XAXA = figlia sana ; XAXa = femmina portatrice ; XaXa = femmina malata (raro) ;

- XAY = maschio sano ; XaY = maschio malato

no trasmissione maschio-maschio

-

esempi: daltonismo, ritardo mentale X fragile, distrofia muscolare di duchenne, emofilia A, emofilia B

caratteristiche eredità X-linked recessiva:

carattere si manifesta solo nei maschi, femmina può essere affetta solo se padre affetto e madre portatrice

assenza di trasmissione maschio-maschio perché il maschio non trasmette la X al figlio

tutte le figlie femmine di un maschio malato sono eterozigoti (portatrici sane)

femmine eterozigoti trasmettono la mutazione al 50% dei figli maschi (malati) e 50% alle figlie femmine (portatrici)

EREDITÀ X-LINKED DOMINANTE

patologie rare e letali

maschi trasmettono il carattere a tutte le figlie femmine; figli maschi tutti sani

femmine trasmettono la malattia al 50% dei figli

esempio: sindrome di Rett —> colpisce solo femmine

INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X —> casuale

fenomeno di Lyon —> nelle femmine uno dei due cromosomi X è funzionalmente inattivo

cromosomi si disattivano quando si condensano —> processo che avviene nella fase embrionale

-

corpo di Barr —> cromosoma X assume eterocromatizzazione —> assume struttura eterocromatinica condensata

favismo = maschi emizigoti per l’allele che codifica per l’enzima non funzionante

MALATTIE MITOCONDRIALI

gruppo eterogeneo di patologie ereditarie causate da disfunzioni dei mitocondri

caratteristiche comuni —> intolleranza agli sforzi

accumulo di acido lattico nei muscoli

X

gene mitocondriale —> codifica per poche proteine coinvolte nelle funzioni respiratorie

si replica da sè

-

DNA mitocondriale—> 1 molecola

eredità materna —> mitocondri ereditati dalla mamma sia dai maschi che dalle femmine

poliplasma —> diverse migliaia di copie di molecole di mtDNA per cellula

eteroplasmia —> quando molecole di DNA mutate che coesistono con molecole wild-type

MALATTIE GENETICHE DOVUTE A MALATTIE CROMOSOMICHE

citogenetica = branca della genetica che studia i cromosomi e le loro anomalie permettono di definire l’assetto

esame cromosomico standard e quello ad alta risoluzione di cellule in metafase —> cromosomico di un individuo o di

una cellula

tecniche di analisi dei cromosomi:

esame cromosomico —> effettuato sulle cellule in metafase

vengono isolati nel sangue i linfociti T e indotti alla divisione

- può avvenire anche tramite midollo osseo

CROMOSOMI

centromero —> regione di costrizione, unisce i cromatidi fratelli, è sito di formazione del cinetocore

cinetocore = struttura che lega i microtubuli del fuso e regola i movimenti dei cromosomi durante la divisione cellulare

eterocromatina —> parte di DNA che non contiene geni, poco attivo, compatto

eucromatina —> parte di DNA attiva e contiene geni

telomeri —> sequenze di DNA che si ripetono

estremità dei cromosomi

-

ogni cromosoma presenta due telomeri che svolgono diverse funzioni: protezione dalla degradazione e fusione

cellule germinali e tumorali sono dotate di telomerasi —> enzima che preserva i telomeri dall’invecchiamento

CLASSIFICAZIONE DEI CROMOSOMI

posizione del centromero —> metacentrici = uguale distanza tra i due bracci

submetacentrici = centromero posto in posizione submediana

- acrocentrici = quando il centromero è quasi terminale

-

bandeggio —> bande costanti che appaiono chiare o scure, facilmente distinguibili lungo il cromosoma

bande G = trattamento con tripsina, colorazione con giemsa, bande scure ricche in A e T

- bande Q = colorazione con quinacrina, coloranti fluorescenti che si legano in zone ricche di A e T

- bande R = denaturazione al calore in soluzione salina colorazione con giemsa

- denaturazione delle zone ricche di A e T, quindi si ottiene un pattern di bandeggio “reverse”

rispetto alle bande G

bande C = denaturazione in soluzione satura di idrossido di bario, colorazione giemsa; mettono in evidenza

- l’eterocromatina costitutiva

bande T = trattamento aggressivo con calore e colorazione