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Otrasportare una molecola di .2L’anemia falciforme
è causata, nella maggior parte dei casi, da una mutazione puntiforme del geneβdella catena dell’emoglobina che si traduce in una mutazione E6V (il glutammato in posizione 6,βposizionato in superficie nella catena , diventa una valina).La sostituzione di un aminoacido idrofilo con uno idrofobico abbassa la solubilità della proteina;questo determina la precipitazione dell’Hb con formazione di fibrille (tactoide) nell’emazie.La falcizzazione dell’eritrocita non è costitutiva ma si determina in particolari condizioni, qualiipossia, incremento dell’acidità, innalzamento della temperatura e presenza di acido 2,3 bisfosfoglicerico:tutte condizioni che si verificano nel microcircolo.Quando la proteina mutata si trova in situazioni di scarso ossigeno, si creano delle fibre di emoglobinache distorcono i globuli rossi dandogli una forma a falce.Le mutazioni nonsenso3 dei
64 codoni che costituiscono il codice genetico sono codoni di terminazione. La cellula possiede un meccanismo di degradazione mediata da codoni nonsenso (NMD) che la protegge da RNA con codoni di stop prematuri. L'efficienza dell'NMD dipende dalla posizione del codone di stop. Alcune triplette del DNA non codificano per un aminoacido ma formano un codone di stop per il ribosoma. Nel momento in cui viene letto dal ribosoma esso smette di produrre gli amminoacidi perché considera la proteina finita. Se la mutazione genera un nuovo cotone di stop ne consegue che vengono generate delle proteine tronche che non svolgono la loro funzione.
Degradazione mediata da codoni non-senso. Solitamente la cellula preferisce eliminare le proteine tronche. Normalmente sull'RNA messaggero ci sono attaccate delle proteine che sono un potente segnale di degradazione. Nelle proteine complete il ribosoma passa sul filamento dell'RNA e stacca le proteine che causano la degenerazione.
“salvando” il filamento di RNA. Nei casi di proteine tronche il ribosoma si ferma al segnale di stop sull’RNA causando la morte dellaparte successiva del filamento sul quale sono rimaste le proteine per la degradazione. Quando gli mRNA arrivano nel citoplasma sono ancora legati, in corrispondenza dei punti di splicing, a complessi proteici (EJC = Exon Junction Complex) che vengono rimossi solo durante il primo round ditraduzione. mRNA da cui non vengono rimossi gli EJC sono intabili e vengono degradati. Questi difetti nelle proteine possono essere dannosi. Prediamo come esempio il collagene el’emoglobina.
Il collagene è una fibra composta da tre filamenti di proteine. In un organismo nel quale c’è lamutazione che rende tronca una di queste tre proteine che compongono la fibra, c’è il rischio che tutta lafibra diventi inutilizzabile.
L’emoglobina è un complesso proteico formato da 4 proteine. Se una di
queste 4 proteine è tronca e quindi non funziona correttamente, porta tutta l'emoglobina a non funzionare. Per questo motivo la cellula preferisce far degradare la proteina tronca piuttosto che utilizzarla comunque.
Mutazioni frameshift
Frameshift sta per "scorrimento del modulo di lettura". Il DNA viene letto tre basi alla volta. Se per caso c'è una delezione di una base, proprio al centro della tripletta, c'è conseguentemente uno slittamento di tutto il modulo.
Lo slittamento del modulo porta ad una lettura completamente diversa del DNA portando, di conseguenza, a produrre aminoacidi completamente diversi da quelli che dovevano essere prodotti in origine.
Esempio
Se ho un filamento CAT - TCA - CAC - GTA - ... e perdo una base CAT - TCA - CAC - GTA - ... la lettura che ne consegue sarà completamente diversa CTT - CAC - ACG - TA...
Il gene della distrofina
La distrofina è una proteina di 3685 aminoacidi, presente nel
nel periodo dell'infanzia. I pazienti affetti da questa forma di distrofia muscolare presentano difficoltà nel camminare, debolezza muscolare e perdita progressiva della capacità di movimento. La malattia progredisce rapidamente e, di solito, i pazienti diventano completamente dipendenti dall'assistenza di terzi entro l'adolescenza. Nella Dmb, invece, la distrofina è presente ma in quantità ridotta o alterata. Questa forma di distrofia muscolare è generalmente meno grave rispetto alla Dmd e i sintomi possono manifestarsi in età più avanzata. I pazienti affetti da Dmb possono sperimentare debolezza muscolare, difficoltà nella deambulazione e riduzione delle abilità motorie, ma la progressione della malattia è solitamente più lenta. Non esiste ancora una cura per le distrofie muscolari di Duchenne e di Becker, ma sono disponibili terapie che possono aiutare a gestire i sintomi e a migliorare la qualità di vita dei pazienti. La ricerca scientifica è in corso per sviluppare nuove terapie e approcci terapeutici per queste malattie.tra i 2 e i 6 anni. I bambini affetti spesso imparano a camminare in ritardo, mostrano un'andatura particolare (anserina), tendono a camminare sulle punte, hanno difficoltà a rialzarsi da terra, a saltare, a fare le scale. Tipicamente è presente un ingrossamento (pseudo-ipertrofia) dei polpacci. La malattia progredisce causando gravi scogliosi, perdita della deambulazione entro i 12 anni, quindi perdita della funzione degli arti superiori. Anche i muscoli respiratori e il cuore sono coinvolti e sono proprio le complicanze cardiache e respiratorie a ridurre l'aspettativa di vita di questi pazienti. In alcuni casi ci può essere un deficit cognitivo, di entità molto variabile. Nella Dmb, la distrofina è ridotta o alterata, ma mai assente. A livello motorio, le manifestazioni di questa forma ricalcano quelle della Dmd, ma in forma più lieve e con esordio più tardivo. Le complicazioni cardiache costituiscono il problema.giunzione e quindi determinare l'uso preferenziale di un sito di splicing rispetto ad un altro. Questo fenomeno è chiamato splicing alternativo. L'aspettativa di vita dei pazienti con mutazioni delle sequenze di splicing dipende dalla tempestività della diagnosi e della cura. Se riconosciute e trattate in tempo, l'aspettativa di vita di questi pazienti può essere del tutto normale. Le mutazioni delle sequenze di splicing possono causare tre possibili alterazioni: - Le sequenze che corrispondono ai punti di giunzione tra esoni ed introni non vengono più riconosciute, quindi l'esone non viene rimosso correttamente. - Uno dei due punti di giunzione non viene riconosciuto, o da una parte o dall'altra. - Se vengono mutate queste basi, si può avere un filamento che contiene un esone o un introne (Exon skipping). Lo splicing alternativo è un processo che avviene durante la trascrizione del DNA in RNA. Esistono siti di splicing forti o deboli, che determinano quale sequenza di esoni verrà inclusa nel trascritto finale. La maggior parte dei geni umani produce vari trascritti derivanti da splicing alternativo. Eventi mutazionali possono influire sulla forza del sito di giunzione e quindi determinare l'uso preferenziale di un sito di splicing rispetto ad un altro. Questo fenomeno è chiamato splicing alternativo.splicing.La SMA (atrofia spinale muscolare)L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia recessiva autosomica caratterizzata principalmentedalla degenerazione del motoneurone, con conseguente atrofia muscolare e debolezza degli arti.La SMA è causata da delezioni o mutazioni di perdita di funzione nella sopravvivenza del gene delmotoneurone (SMN1) situato sul cromosoma 5q13.Gli esseri umani hanno anche un gene SMN2 paralogo che ha una sequenza di codifica identica aSMN1 ma differisce per 11 nucleotidi.Uno dei cambiamenti nucleotidi è una transizione C → T all'interno dell'esone 7, che portanell'80-90% dei trascritti, ad escludere l'esone 7, producendo una proteina tronca che si degrada rapidamente.Di conseguenza, la quantità limitata di proteine a lunghezza intera prodotta non è sufficiente acompensare la perdita del SMN1 gene, causando il fenotipo SMA.Spiraza è un oligonucleotide antisenso progettato perlegarsi al pre-mRNA di SMN2 e promuoverel'inclusione dell'esone 7.
Nusinersen viene somministrato per iniezione intratecale non attraversando la barriera emato-encefalica quando fornito sistematicamente.
Mutazioni nelle sequenze rogolativeSono mutazioni in regioni con funzione regolativa possono alterare i livelli di espressione genica.
La sequenza regolativa d'eccellenza è il promotore.
I promotori sono poco conosciuti.
Genetica medicaGli enhancerGli enhancer sono sequenze di DNA che svolgono il loro ruolo pro-trascrizione attraversol'associazione con diverse proteine, tra cui diversi fattori coinvolti nell'avvio della trascrizione stessa. Gli enhancers sono sequenze nucleotidiche cis-agenti che esplicano la loro funzione aumentando notevolmente (fino a 200 volte) la frequenza di trascrizione del gene che controllano. Dal punto di vista strutturale, un enhancer non differisce molto da un promotore: entrambi contengono sequenze base e moduli regolativi.
che controllano la loro funzione (associandosi a proteine specifiche). Tuttavia, la densità di tali moduli è maggiore negli enhancer in quanto la loro lunghezza media è pari a circa 100 bp (paia di basi).
Il linfoma di Burkitt
Il linfoma di Burkitt è un tumore del sistema linfatico a cellule B mature dall'aspetto molto caratteristico. Rappresenta più della metà dei linfomi infantili.
Ne esistono due forme: la prima è endemica (Africa equatoriale), legata al virus Epstein Barr (EBV), e si manifesta sotto forma di tumore alla guancia; la seconda è sporadica, non legata all'EBV, e si sviluppa nell'addome.
È un tumore maligno proliferativo che invade il midollo osseo, le meningi e le sierose. In oltre il 75% dei casi esiste una traslocazione patognomonica t(8;14)(q12;q32) che giustappone l'oncogene c-myc (localizzato in 8q24) al gene per le catene pesanti delle immunoglobuline (localizzato in 14q32).
breveVariazioni di corte sequenze ripetute in tandem e mutazioni dinamiche
- Ripetizioni in tandem in vicinanza di promotori o siti di splicing possono alterare l'espressione di un gene
- Alcune ripetizioni nella sequenza codificante di un gene possono dare origine a patologie (i.e. Malattia di Huntington)
- Ripetizioni nel promotore, in un introne o nelle sequenze 3'/5' UTR possono influire sull'espressione
Indicazioni sulla patogenicità di una mutazione
- Spesso è molto difficile capire se una variante genica è la causa scatenante di una patologia
- Verifica che la mutazione colpisca la sequenza codificante di un gene, le giunzioni introne-esone o altre sequenze regolatrici note
- Verifica del tipo di mutazione (nonsenso, missenso o frameshift)
- Verifica della presenza della variazione di db di polimorfismi o mutazioni
- Verifica della conservazione evolutiva della variante o del residuo aminoacidico
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