Forme farmaceutiche innovative

EXUBERA

Proprio per le caratteristiche della membrana che sta a livello più profondo dell’apparato

respiratorio si è pensato che la somministrazione inalatoria di insulina potesse

essere un’alternativa all’iniezione. I prodotti commerciali sono prodotti nei quali

l’insulina è presente in forma solida, quindi sono polveri di insulina e la prima

formulazione approvata negli stati uniti si chiamava exubera e in questa

formulazione l’insulina è contenuta in blister che vengono inseriti all’interno di

un apparecchio, si preme in un punto e si aveva la formazione di un aerosol in

polvere in una camere del sistema e tramite il boccaglio si inalava la polvere id

insulina. Questa versione porta ad un assorbimento di insulina più veloce

rispetto alla somministrazione sottocutanea di farmaco. il sistema funzionava

bene però la compliance è stata bassa perché questo device è ingombrante è il

vantaggio legato all’assenza dell’iniezione non era compensato dalla scomodità di questa

attrezzatura.

Oggi l’evoluzione di questo sistema ha portato ad un device nel quale l’applicatore è molto

piccolo, questo si apre e si inserisce una cartuccia che contiene

l’insulina. Ci sono cartucce di due tipi diversi che hanno 2 dosaggi

diversi. Si espira e poi si prende il device, si inclina e si inspira. Si fa

più volte in funzione del dosaggio richiesto.

La somministrazione polmonare di insulina è un’alternativa alla

somministrazione di insulina a pronto rilascio, quindi non è un

sostituto dell’insulina a lento rilascio.

Dal punto di vista formulativo le particelle di farmaco (insulina) sono assorbite su microparticelle

del fumaril dichetopiperazina. L’insulina è adsorbita dalla superficie che è ampia e non appena la

microparticella arriva a livello polmonare si scioglie immediatamente e questo permette di

ottenere subito un elevato gradiente di concentrazione.

Somministrazione nasale

Al livello della mucosa nasale abbiamo una regione vestibolare che ha la funzione di filtrare e

riscaldare l’aria in entrata, una regione respiratoria

che ha le dimensioni maggiori, la vascolarizzazione

in questa regione è elevata e la mucosa è sottile, di

20-30micron. I questa regione avviene

l’assorbimento dei principi attivi. Infine, c’è una

regione olfattiva che si trova nella parte più alta

della cavità nasale e in questa regione arrivano gli

assoni delle cellule olfattive, assoni che poi

passando attraverso la lamina cribrosa arrivano al

bulbo olfattivo.

Se utilizziamo la via nasale abbiamo i vantaggi tra

cui quello che non c’è il metabolismo del primo

passaggio epatico e inoltre abbiamo un epitelio sottile e moto vascolarizzato quindi anche la via

nasale viene effettuata quando abbiamo bisogno di un assorbimento rapido di farmaci. Rispetto

alla via polmonare la permeabilità è più bassa e anche l’area a disposizione per l’assorbimento è

inferiore. C’è poi la possibilità di raggiungere il sistema nervoso centrale tramite questa via diretta.

I limiti sono due, l’area di assorbimento che è relativamente limitata e l’altro problema è che non è

una via adatta ad una somministrazione cronica o troppo frequente perché eè bene non

interferire con i meccanismi di clearance mucociliare che caratterizzano questa membrana

micotica.

La permeabilità è elevata e infatti troviamo anche la somministrazione di peptidi come la

calcitonina e anche la desmopressina.

La somministrazione nasale può essere ottimizzata usando le nanoparticelle che sono in grado di

permeare attraverso il muco in modo da interagire con le cellule epiteliali.

Come somministriamo nanoparticelle?

O ho la sospensione colloidale che spruzzo al livello della cavità nasale, oppure se voglio una forma

farmaceutica solida preparo microparticelle che a contatto con il muco danno origine a delle

nanoparticelle.

La quantità e la velocità con cui un principio attivo viene assorbito attraverso la mucosa nasale

determinano l'efficacia terapeutica della somministrazione nasale.

Si è visto che non sono soltanto gli assoni delle cellule che fanno poi capo al bulbo olfattivo, ma

anche il nervo trigemino, quindi il passaggio dalla cavità nasale al sistema nervoso centrale corre

lungo o le cellule del bulbo olfattivo (che è lento) o anche il nervo trigemino.

L’ultima considerazione riguarda l’utilizzo di vettori di dimensioni nanometriche, in questo caso è

stato dimostrato che tramite i vettori nanoparticellari aumenta la quantità di farmaco che

troviamo nel sistema nervoso centrale, ciononostante non sembra che le nanoparticelle per

quanto piccole possano migrare e raggiungere il sistema nervoso centrale, quindi non è chiaro il

meccanismo.

Somministrazione oculare (non è alternativa ma locale)

Le patologie oculari sono in continuo aumento. L’incidenza delle patologie oculari è in aumento

perché correlata con l’invecchiamento della popolazione, con il diabete (al momento sta

aumentando la sua incidenza) è correlata all’inquinamento atmosferico ed è correlata all’uso di

lenti a contatto da una parte e anche il continuo utilizzo di device elettronici.

Sono trattate quasi esclusivamente tramite una somministrazione locale, questo perché quella

sistemica avrebbe bisogno di dosaggi estremamente elevati con conseguente insorgenza di effetti

collaterali, cioè in seguito a somministrazione sistemica le quantità di farmaci che arrivano a livello

oculare sono molto bassi, questo perché esiste anche una barriera ematoftalmica.

Il bulbo oculare è fatto da 3 tonache che dall’esterno verso l’interno sono:

1) Di natura connettivale che è costituita

da cornea e sclera

2) Vascolare, costituita dall’uvea e

dall’iride

3) Nervosa, che è la retina

La sclera è lo strato bianco che mantiene la

forma dell’occhio, anteriormente la sclera si

continua nella cornea che è trasparente. La

cornea e la sclera hanno la stessa

composizione, solo che le fibre di collagene

sono organizzate in maniera diversa.

Più internamente c’è lo strato vascolare

(uvea) che si chiama anche coroide, che

contiene i vasi sanguigni. Questo tessuto si continua poi nell’iride che è quello che contiene i

pigmenti. Ha un tessuto muscolare che delimita la pupilla. Andando in profondità c’è la retina

che è di natura nervosa e converte le immagini in impulsi elettrici ed è quindi responsabile

della visione. La macula è una porzione della retina nel quale abbiamo la visione più nitida.

Infine, il cristallino è una strutta biconvessa che serve per la messa a fuoco delle immagini.

All’interno del bulbo oculare troviamo delle camere:

• anteriore, che si trova tra la cornea e l’iride

• posteriore, che è molto piccola e si trova tra l’iride e il cristallino

• umor vitreo, che si trova nel segmento posteriore e riempie il bulbo oculare

la congiuntiva è una membrana mucosa che ricopre a parte interna delle palpebre e ricopre la

sclera visibile, la cornea non è coperta dalla congiuntiva. Questa è vascolarizzata, quindi ci passano

tutti i capillari. Sulla superficie della congiuntiva e della cornea è presente un film lacrimale che

viene distribuita su tutta la superficie grazie al movimento delle palpebre. Questo film ha funzione

d protezione e lubrificazione ed è fatto da tre strati:

1) strato lipidico, si trova verso l’esterno, e serve per favorire lo spreading, e quindi la

copertura della superficie e riduce l’evaporazione dell’acqua.

2) strato acquoso, che contiene le mucine solubili

3) strato mucosa, troviamo elle mucine legate

Ognuno di questi elementi (lipidi, acqua, muco) viene prodotto da cellule diverse.

Il segmento anteriore dell’occhio è quello che comprende la lente e tutto quello che c’è davanti.

E quindi le patologie sono di vario genere, dalle

congiuntiviti, alle cheratiti, la sindrome dell’occhio

secco, ulcere a livello della cornea o vari tipi di

infiammazioni o infezioni

Per quanto riguarda il segmento posteriore

sicuramente abbiamo degenerazioni legata all’età,

al diabete, infezioni, qualche caso di tumore

oculare e il glaucoma che è una patologia che si può

trattare trattando per applicazione locale tramite

l’utilizzo dei colliri. Il glaucoma dà perdita

irreversibile della vista, è la seconda causa di cecità

nel mondo, la prima è la cataratta.

A seconda della localizzazione della patologia, cambia la modalità di somministrazione.

Se il target è il segmento anteriore, la somministrazione si effettua per applicazione topica della

formulazione nel sacco congiuntivale o sulla cornea. Quindi è una somministrazione locale e non

invasiva.

Se il target è localizzato nel segmento posteriore, la somministrazione è invece invasiva, quindi

iniettiva di tipo parenterale che può essere o un’iniezione nel bulbo oculare o un’iniezione intorno

al bulbo oculare.

Trattamento del segmento anteriore

In alcuni casi il target si raggiunge molto facilmente, come ad esempio congiuntiviti o ulcere

corneali. Diversi dono i problemi se il target è localizzato nella parte profonda della cora, o della

cornea, o nell’umor vitreo. Il farmaco deve quindi attraversare la cornea per arrivare al tessuto

target, in questo caso la somministrazione è più problematica perché la cornea ha delle ottime

proprietà di barriera, quindi abbiamo una parte centrale che si chiama stroma e che ha una

composizione che è sostanzialmente uguale a quella della sclera, quindi è tessuto connettivo, ma

abbiamo sulla superficie esterna un epitelio pluristratificato. Il primo problema è il tempo di

permanenza limitato nel sacco congiuntivale, mettiamo una goccia di collirio ma questo viene

eliminato sia perché il volume disponibile nel sacco congiuntivale è inferiore al volume di una

goccia, ci può essere un pò di lacrimazione indotta che favorisce l’allontanamento della soluzione,

la soluzione in eccesso viene drenata attraverso il dotto naso lacrimale, in più ci può essere anche

un assorbimento attraverso la congiuntiva. Quindi il farmaco che va nel dotto naso lacrimale e il

farmaco che entra nei capillari della congiuntiva è perso e può dare effetti collaterali a livello

sistemico. In tutti i colliri abbiamo l’indicazione di comprimere per

almeno un minuto l’occhio