Appunti di Forme farmaceutiche innovative

Forme farmaceutiche innovative

Introduzione

1^ Lezione – Lunedì 21 settembre 2020

Forma farmaceutica

In questo corso parliamo di forme farmaceutiche innovative. Non bisogna confondere forme farmaceutiche innovative con farmaci innovativi. I farmaci innovativi hanno un'accezione particolare (riguardano degli aspetti prettamente italiani di regolamentazione, immissione in commercio e formulazioni che possono essere passate per il servizio sanitario nazionale) che noi non trattiamo.

Forme farmaceutiche innovative significa che stiamo parlando di forme di dosaggi, di formulazioni. Quindi, che cos'è una forma farmaceutica/forma di dosaggio/formulazione? È quello che viene utilizzato per permettere la somministrazione di un principio attivo. Quindi mi serve una formulazione per permettere la somministrazione nella dose che voglio e per la via di somministrazione che ho selezionato.

Ad esempio, 10 mg li possiamo mettere in una compressa che è una formulazione, sciogliere in una soluzione per iniezione che è una formulazione. Le forme tradizionali che abbiamo visto in tecnologia farmaceutica sono: capsule, compresse, polveri (per inalazione), sciroppi, ecc.

Funzioni delle formulazioni

Tipicamente le formulazioni sono delle formulazioni che servono per:

• Permettere la somministrazione
• Garantire la stabilità del principio attivo, per esempio nel collirio mettiamo un antimicrobico oppure nelle soluzioni mettiamo un modificatore di pH per far sì che il principio attivo si trovi a un pH in cui è stabile

Le formulazioni tradizionali devono garantire che si abbia la liberazione del principio attivo. La liberazione è indispensabile affinché si abbia l’effetto. Per esempio, se in una compressa mettiamo tanto legante e usiamo una forza di compressione alta, quando la somministriamo al paziente non funziona perché il principio attivo non viene liberato. Però, tipicamente, se la forma farmaceutica è fatta bene, quello che succede è che la compressa si disgrega, il principio attivo viene liberato, si scioglie nello stomaco, passa attraverso l’epitelio intestinale e viene assorbito.

La forma farmaceutica tradizionale è caratterizzata da un andamento di livelli plasmatici che sostanzialmente dipende dal principio attivo.

Esempio

• Consideriamo un principio attivo che si scioglie facilmente e che facilmente attraversa l’epitelio intestinale, quindi molto solubile e molto permeabile. Facciamo la compressa nel modo corretto, la compressa arriva nello stomaco dove si disgrega ed essendo il principio attivo molto solubile, si scioglie subito, in più è molto permeabile quindi viene assorbito subito. Dalla combinazione di questi processi avremo la curva concentrazione plasmatica-tempo.
• Consideriamo un principio attivo che è permeabile ma poco solubile. La compressa fatta bene arriva nello stomaco dove disgrega, il principio attivo però ci mette un po’ di tempo a sciogliersi, quindi è più lenta la fase di dissoluzione. Poi permea attraverso l’epitelio intestinale dove viene assorbita e darà origine a una curva concentrazione plasmatica-tempo diversa dalla precedente (dalla curva del farmaco molto solubile e permeabile).

Questi esempi servono per capire che le forme farmaceutiche tradizionali hanno un andamento della curva concentrazione plasmatica-tempo che sostanzialmente dipende dal principio attivo, cioè sono delle forme farmaceutiche a rilascio immediato. Una forma farmaceutica tradizionale, chiamata anche convenzionale oppure a rilascio immediato, è una forma farmaceutica nella quale il rilascio del farmaco e l’andamento dei livelli ematici essenzialmente dipendono dalle caratteristiche del principio attivo.

Forme farmaceutiche non-convenzionali

Noi andiamo a studiare invece delle forme farmaceutiche che sono chiamate innovative o non-convenzionali. Le forme farmaceutiche non-convenzionali sono delle forme farmaceutiche nelle quali la liberazione del principio attivo e il suo assorbimento (quindi l’andamento dei livelli ematici) dipendono dalle caratteristiche tecnologiche della formulazione. Quindi se abbiamo un farmaco molto solubile e molto permeabile, noi facciamo una forma farmaceutica che cede il farmaco molto lentamente nel tempo in seguito alla somministrazione. Quindi la compressa viene somministrata ma non disgrega, cede lentamente il farmaco nel tempo e di conseguenza i livelli ematici, cioè la curva concentrazione plasmatica-tempo, dipenderà dalla formulazione ovvero da come noi progettiamo la forma farmaceutica.

Tra le forme farmaceutiche innovative possiamo averne alcune che dal punto di vista del paziente possono sembrare uguali alle forme farmaceutiche tradizionali, come per esempio, colliri che però contengono nano particelle, compresse ma che sono fatte con tecnologia particolare, per esempio non disgregano. Ci sono formulazioni come i cerotti, i micro aghi, liposomi e anche altre formulazioni piuttosto complesse.

Quello che deve essere chiaro è che la forma farmaceutica innovativa è decisamente più complessa della forma farmaceutica tradizionale, ha una complessità superiore e, di conseguenza, ha un costo decisamente superiore di quelle tradizionali. Se si può ottenere con una semplicissima compressa o soluzione lo stesso risultato di una forma farmaceutica innovativa, non ha senso fare un qualcosa di complesso, con un contenuto tecnologico enorme, un costo elevato e che magari è anche un po’ difficile da utilizzare. Facciamo delle forme farmaceutiche innovative se c’è un razionale dietro, cioè se c’è un perché.

Perché forme farmaceutiche innovative?

Perché si fanno le forme farmaceutiche innovative? Qual è il razionale dietro le forme farmaceutiche innovative? Gli scopi sono tre:

• Si fa una forma farmaceutica innovativa quando permette di aumentare la biodisponibilità. Se si vuole aumentare l’efficacia bisogna aumentare la biodisponibilità. Il primo scopo è, magari cambiando la formulazione, ottenere un sistema più efficace. Consideriamo per esempio un principio attivo che è poco stabile a pH acido, lo mettiamo in una compressa, la compressa disgrega nello stomaco, il principio attivo si degrada per il 40%, il resto passa all’intestino e viene assorbito. Se si vuole fare una forma farmaceutica innovativa allora bisogna pensare a un rivestimento gastro-resistente (in realtà è più una forma farmaceutica tradizionale) in modo da modificare leggermente il rilascio, lo scopo finale è aumentare l’efficacia perché la degradazione del principio attivo si riduce e di conseguenza si avranno dei livelli plasmatici più elevati.
• Può essere che l’efficacia sia uguale tra la forma farmaceutica innovativa e tradizionale, allora la forma farmaceutica innovativa è innovativa non perché è più efficace ma perché può togliere qualche effetto collaterale. Per esempio, l’ossibutidina è un farmaco per il trattamento dell’incontinenza urinaria, ha un metabolita che dà come effetto collaterale importante la secchezza delle fauci (effetto collaterale molto sgradevole, si asciuga la saliva in bocca). È un metabolita, quindi quando si prende la compressa per via orale avremo l’effetto collaterale molto marcato perché per via orale si ha il metabolismo di primo passaggio epatico. Se invece della compressa si utilizza un cerotto transdermico, non si ha un’efficacia maggiore (rimane paragonabile alla compressa), però il metabolismo è più limitato perché non si ha il primo passaggio epatico e quindi si riducono gli effetti collaterali.
• La terza ragione per cui si fanno le forme farmaceutiche innovative è quando l’efficacia non è granché aumentata, gli effetti collaterali sono più o meno gli stessi, però vale la pena fare questa formulazione se si può semplificare il regime di dosaggio/regime terapeutico. Il regime di dosaggio è il programma delle dosi: per esempio 50 mg, 2 volte al giorno, per 1 settimana. Per definizione è il programma delle dosi di un farmaco incluso il periodo di tempo tra le dosi (esempio ogni 12 ore), la durata del trattamento (esempio 1 settimana). Il concetto di regime di dosaggio include anche il modo in cui il farmaco viene somministrato e la formulazione.

Una forma farmaceutica innovativa può semplificare il regime di dosaggio:

• La prima opzione è la polifarmacia, cioè quando mettiamo più farmaci all’interno della stessa forma farmaceutica e di conseguenza il paziente non ha bisogno di prendere una compressa di uno e una compressa di un altro ma prende un’unica compressa in cui sono contenuti entrambi i principi attivi.
• La seconda modalità è il rilascio controllato, invece di prendere una compressa al mattino e una alla sera si può prendere una sola compressa al mattino dalla quale il principio attivo viene rilasciato lentamente nel tempo per 24 ore.

In entrambi i casi si semplifica il regime di dosaggio.

Fallimento terapeutico

Le forme farmaceutiche innovative sono importanti perché aumentano l’efficacia, riducono gli effetti collaterali e possono semplificare il regime di dosaggio. Semplificare il regime di dosaggio non è qualcosa di secondario, ma può avere un impatto molto rilevante sulla riuscita di una terapia (questo si collega al concetto di fallimento terapeutico). Fallimento terapeutico significa che, se per esempio il medico dà una terapia di un principio attivo da prendere ogni 8 ore per 1 settimana, la terapia dopo 1 settimana non ha avuto alcun effetto quindi si parla di fallimento terapeutico.

Perché una terapia non funziona?

Le ragioni sono:

• Variabilità individuale, ad esempio il paracetamolo a qualcuno fa passare il mal di testa a qualcun altro no. In questo caso dal punto di vista della forma farmaceutica non si può fare molto, se il principio attivo non è efficace per un determinato individuo la forma a rilascio modificato non è così rilevante.
• Biodisponibilità bassa, ad esempio dei 100 mg che vengono assunti solo una frazione molto piccola arriva al sito d’azione. In questo caso, come dicevamo prima, è possibile modificare la formulazione per migliorare questo aspetto.
• Mancata compliance, cioè la mancata aderenza terapeutica. Molto spesso la ragione del fallimento di una terapia è semplicemente perché il paziente non segue la terapia.

Questo concetto di compliance/di aderenza terapeutica è molto importante, è importante sia per questo corso che per il lavoro di farmacista. L’aderenza terapeutica, secondo la definizione dell’OMS, è la misura in cui il comportamento di una persona in campo sanitario (che può essere assumere un principio attivo o smettere di fumare o seguire una dieta) corrisponde alle raccomandazioni concordate con un operatore sanitario. Nel caso dei farmaci è la misura in cui il comportamento di un paziente nell’assumere un farmaco corrisponde alla raccomandazione del medico.

Mancata compliance

Quello che si è visto è che la non aderenza terapeutica quindi la mancata compliance riguarda delle percentuali elevatissime di pazienti, stimate tra il 20% e il 60%. Vedremo che questi valori dipendono dal tipo di patologia di cui stiamo parlando.

Cosa vuol dire non essere aderenti?

• Interrompere il trattamento
• Modificare la dose, per esempio un giorno al posto di prendere una compressa si decide di prenderne metà
• Modificare l’intervallo tra le dosi, per esempio al posto di prenderla ogni 12 ore si decide di prenderla ogni 24

Quindi non vengono rispettate le raccomandazioni del medico. Un dato statistico di qualche anno fa ci dice che negli Stati Uniti ci sono 12.500 morti all’anno a causa della non-aderenza. La mancata compliance è causa di una serie di problemi.

Cause della mancata compliance

La mancata compliance riguarda una percentuale molto elevata di pazienti. Perché il paziente non segue la terapia, cioè quali sono le cause della mancata compliance? Innanzitutto, la causa è strettamente correlata alla patologia, l’aderenza terapeutica è in genere bassa per due categorie:

• Patologie croniche
• Patologie asintomatiche

Le patologie croniche e asintomatiche (entrambe le categorie) sono quelle con la compliance più bassa. Per esempio, il glaucoma è una malattia a livello oculare che prima di dare effettivi problemi alla vista è asintomatica (il paziente ci vede), però può essere diagnostica (pressione oculare molto alta), e si tratta di una malattia con una bassa compliance perché è asintomatica oltre che cronica. Un altro esempio è l’ipertensione.

La mancata compliance è legata a molte patologie di tipo psichiatrico, in questi casi si cercano delle strategie per far sì che il paziente segua la terapia. Non è facile, i farmacisti possono avere un ruolo in questo. Si stanno studiando, e in alcuni casi sono già usati, dei blister speciali in grado di inviare al medico un segnale tramite un’app quando la compressa viene presa dal blister. Potrebbe essere che il paziente estragga la compressa dal blister senza poi assumerla, si stanno comunque studiando delle strategie per vedere se c’è effettivamente aderenza terapeutica.

Altre ragioni per cui la compliance è bassa riguardano invece una mancanza di fiducia del paziente nei confronti della terapia: non conosce bene la patologia, non ha ben chiaro qual è il rapporto tra beneficio-rischio, magari ci sono degli effetti collaterali. Questo può essere legato al fatto che il paziente ha un rapporto con il medico insoddisfacente, esistono ancora medici che impongono una terapia.

Nella definizione di aderenza terapeutica si parla di ‘raccomandazioni concordate con un operatore sanitario’, chiaramente non vuol dire che il paziente può decidere la propria terapia ma è importante che sia coinvolto nella terapia proprio per la sua riuscita (per far sì che ci sia un’aderenza terapeutica). In questi casi diventa importante anche il ruolo del farmacista per cercare di far seguire l’aderenza terapeutica ai pazienti.

In alcuni casi le terapie non sono seguite perché danno degli effetti collaterali; in questo caso le forme farmaceutiche innovative possono aiutare. L’altra ragione per cui i pazienti non seguono le terapie è perché alcune terapie sono troppo complesse. Questo è vero soprattutto nelle persone anziane che devono prendere più farmaci (5, 6 o addirittura 10 farmaci).

C’è una stretta relazione tra la complessità dei regimi terapeutici e l’aderenza terapeutica. In questo grafico vediamo l’aderenza terapeutica in funzione della frequenza di assunzione, cioè se per esempio bisogna prendere una compressa una volta al giorno l’aderenza è di circa l’80%, se bisogna prenderla due volte al giorno l’aderenza si riduce, l’aderenza diventa sempre più bassa tanto più aumenta il numero di somministrazioni giornaliere. Se si passa da quattro somministrazioni giornaliere a una sola, l’aderenza terapeutica aumenta e di conseguenza aumenta la possibilità che la terapia sia efficace.

Questo è molto importante per sottolineare che la questione del regime di dosaggio e dell’efficacia della terapia non sono da sottovalutare. Altro esempio è la valutazione che è stata fatta nel 2019 riguardo al diabete e il suo monitoraggio in farmacia. Da questo studio è emerso che 6 malati su 10 non rispettano la terapia, addirittura più di 2 non la seguono.

Si parla dei diabetici di tipo 1, in particolare, che hanno delle percentuali di aderenza estremamente basse. Questi dati sono emersi dal monitoraggio effettuato da 5.500 farmacie su 16.700 diabetici.

Sempre per quanto riguarda la compliance, l’altra patologia importante che dà problemi di aderenza è l’ipertensione. In questo caso la raccomandazione data dall’associazione europea dell’ipertensione è quella di inserire più principi attivi in un’unica compressa per combattere la scarsa aderenza.

Compliance e complessità della terapia

Mettere a disposizione il farmaco che funziona con la formulazione che va bene, se poi uno non lo usa, questo ha un impatto sul sistema sanitario nazionale, quindi poi ha un impatto su tutti. La bassa aderenza terapeutica non è un problema solo del primo mondo, anzi è un problema decisamente più importante se pensiamo al terzo mondo. Ad esempio, la fruizione delle terapie da parte dei paesi meno sviluppati è decisamente più difficoltosa (è difficile l’accesso alla cura, l’accesso all’ambulatorio, ecc.).

È stato visto che in quei paesi in cui ci sono la malaria e l’AIDS sono state usate fixed dose combination. Sappiamo che sia la malaria che l’HIV vengono trattate con combinazioni di farmaci, quindi uno in teoria può prendere per esempio una compressa di artesunato e un antibiotico o anche un altro farmaco. Allora sono state sviluppate delle formulazioni nelle quali i diversi principi attivi (es. artesunato, antibiotico e altro) sono uniti in un’unica formulazione (polifarmacia). Nei paesi in cui è adottata la fixed dose combination, l’efficacia delle terapie è decisamente superiore, legata proprio a una migliore somministrazione dei farmaci, a un più semplice regime di dosaggio.