Forme farmaceutiche innovative

PEG.

Altra formulazione contiene doxorubicina si distribuisce ovunque e da effetti

collaterali a livello cardiaco. Liposomi PEGilati nel quale abbiamo non soltanto il

caricamento del PA nel liposoma ma abbiamo che strato esterno di PEG che

protegge dalle interazioni con opsonine. PA si trova nella parte centrale quindi

nel compartimento acquoso perché può essere salificata. Liposoma fatto da

colesterolo e fosfatidilcolina. È PEGilato perché oltre a questo fosfolipide ne

abbiamo un altro con due molecole di acido grasso legato a gruppo fosfato e

infine a PEG 1000.

Altra formulazione di doxorubicina ha il vantaggio dell’infusione lenta che dura

meno, liposomi + furtivi, sfruttamento EPR, si riduce cardiotossicità. Ci sono

effetti collaterali a livello cutaneo e si scelgono rispetto a quelli a livello

cardiaco.

Liposomi PEGilati di irinotecan antitumorale, con colesterolo + fosfolipide

convenzionale + fosfolipide PEGilato con PEG 2000 la sua presenza in

superficie è minore con minor densità delle catene di PEG quindi la PEGilazione

di questa formulazione non da origine a liposomi furtivi, è fatta per impedire

l’aggregazione che è fenomeno di instabilità evita che i liposomi aggregano tra

di loro nella formazione di composti di elevata dimensione.

Differenza tra PA che è irinotecan iniettato da solo endovena e quello nei

liposomi, tempo di dimezzamento allungato, aumenta AUC, si riduce la

clearance e anche il volume di distribuzione.

La PEGFilazione di una nanoparticella si fa per ottenere nanoparticelle furtive,

favorire mucopenetrazione e stabilizzare il nanocarrier.

Liposomi caratterizzate da targeting attivo

Formulazione in clinical trial con immunoliposomi che sono caricati con

doxorubicina che è PA. Esternamente abbiamo sulla superficie un anticorpo

monoclonale o un frammento diretto contro EGFR in alcuni tumori questo

recettore è iperespresso quindi il sistema funziona che la presenza

dell’anticorpo sulla superficie favorire interazione tra liposoma e cellula

tumorale che iperesprime EGFR. Dopo interazione c’è internalizzazione del

liposoma e quindi della doxorubicina. Non si usa tutto l’anticorpo ma soltanto

una frazione di anticorpo fissata a livello della testa di un fosfolipide che e sua

volta si inserisce nel doppio strato. Il cetuximab farmaco antitumorale.

Attualmente sono stati conclusi studi clinici per tumori solidi, studi di fase 1 e

hanno identificato dosaggi e T di diffusione e hanno concluso studi di fase 2 sul

seno e uno di fase 1 sui biomi.

Liposomi sensibili alla temperatura

Tecnologia basata su liposomi la cui permeabilità di membrana è funzione della

temperatura. Nei liposomi c’è doppio strato e la parte lipofila è responsabile

della fluidità di membrana e del rilascio del pA. Questi liposomi hanno

composizione con PA all’interno del sistema non viene rilasciato ma dopo

aumento di T intorno a 40°C cambiano la loro conformazione creando dei fori

che favoriscono al liberazione di farmaco. Usando questi lipidi si ha che alla T di

40°C c’è liberazione di PA legata ad una elevata T.

Si associano questi liposomi ad una terapia ablazione termica con

radiofrequenza che determina riscaldamento del tessuto tumorale, si iniettano

endovena liposomi e poi selettivamente si va a riscaldare il tessuto tumorale.

Questa tecnica causa necrosi del tessuto tumorale e lo riscalda quindi in

corrispondenza die vasi del tumore si ha liberazione importante di doxorubicina

che sarà meno presente in distretti non riscaldati.

La maggior parte dei prodotti sono liposomi perché più liposomi che micelle

polimeriche, il liposoma ha il vantaggio di essere fatto di fosfolipidi presenti nel

nostro organismo e biocompatibili con profilo di sicurezza più elevato. Nelle

micelle abbiamo polimero PLA + PEG con profilo di biocompatibilità elevato

perché PLA si degrada.

Applicazioni:

direzionamento agenti diagnostici e di imaging: la nanoparticella invece che PA

mettiamo elemento visibile tramite imaging possiamo usare nanocarrier per

visualizzare eventuale massa tumorale con lo scopo di diagnosticare il tumore.

Agente che può avere fluorescenza oppure opaco che ci permette di

visualizzare il tumore.

Trattamento di infezioni intracellulari: ci sono serie di composti con azione

antifungina che fanno fatica a oltrepassare le membrane plasmatiche quindi

difficili da somministrare in caso di infezioni. Li inseriamo in liposomi perché

facilmente inglobati in cellule, dopo che sono inglobate nei macrofagi sono

portati a milza o fegato e si ottengono effetti positivi in milza, fegato e polmoni.

Nell’interazione con la cellula si hanno diversi meccanismi e più complessi

rispetto a quelli delle altre nanoparticelle, oltre endocitosi si può avere fusione,

scambi di lipidi e tanti meccanismi che coesistono e difficile evidenziare

meccanismo prevalente.

Esempio: formulazione usata per malattie intracellulari a carico di organi del

sistema reticolo endoteliale (fegato, milza). Il PA è amfotericina B inserita nel

trattamento di micosi gravi, liposomi non PEGilati perché vogliamo

opsonizzazione e interazione con macrofagi. Sono due formulazioni diverse di

amfotericina B, in una abbiamo due fosfolipidi e nell’altra due fosfolipidi e

colesterina + alfatocoferolo che lavora in ambiente lipofilo e protegge i

fosfolipidi che vanno incontro ad ossidazione (antiossidante). Endovena perché

liposomi sono piccoli.

PA lipofilo quindi sta nel doppio strato e ha vantaggio rispetto alla formulazione

in soluzione con successo clinico ed effetti collaterali dell’infusione e tossicità a

livello renale sono ridotti.

Uso di liposomi caricati con la ciclofloxacina che è antibiotico, somministrazione

per via polmonare che favorisce la permanenza del PA nei polmoni riducendo

clearance ed eliminazione + ingresso di ciclofloxacina nelle cellule malate.

Trattamento della fibrosi cistica che è malattia genetica caratterizzata da

infezioni gravi a livello polmonare. Se inalata a livello polmonare il farmaco

libero liberato velocemente con liposomi invece abbiamo tempi di permanenza

elevati.

Altra applicazione è quella di trattare le patologie dell’SNC: c’è barriera

ematoencefalica che protegge l’SNC dalle oscillazioni della concentrazione

plasmatica. Tramite la barriera passano molecole piccole e lipofile, quelle

idrofile non passano perché nella via para cellulare troviamo giunzioni serrate.

Il glucosio passa perché ci sono trasportatori specifici, anche per gli

amminoacidi. Oltre a proteine di trasporto ci sono recettori che mediano

trasporto di insulina, albumina o altre proteine che tramite interazione con

specifico recettore o per adsorbimento possono essere veicolate nell’SNC.

Possiamo arrivare all’SNC tramite tecniche invasive quindi interventi chirurgici,

esempio impianti come matrici erodibili che in alcuni casi si posiziona in seguito

alla rimozione di tumore al cervello in corrispondenza dell’area dove era

presente il tumore per permettere liberazione antitumorale per uccidere cellule

rimaste. Si usano sistemi colloidali come liposomi e nanoparticelle. Possibilità di

arrivare al cervello tramite somministrazione nasale di farmaci.

I sistemi colloidali come nanoparticelle sfruttano due possibilità: la transcitosi

mediata da adsorbimento cioè faccio nanoparticella con carica negativa e

l’interazione con l’endotelio porta alla endocitosi o ancora sfruttando recettori

presenti a causa della necessità di veicolare altre molecole.

Il glicocalice presente nelle cellule dell’endotelio dei vasi che irrorano SNC,

composto da gruppi carichi negativamente come COOH o residui di acido

ossialico se facciamo particelle cariche + possono interagire e questa



interazione elettrostatica porta a endocitosi delle particelle.

Altra possibilità è sfruttare trasportatori specifici quindi ci sono recettori che

mediano l’ingresso in SNC dell’insulina, fattori di crescita dell’insulina, delle LDL

o di alcuni anticorpi. Il TWEEN 80 è in grado di interagire con recettori per le

LDL, si fanno nanoparticelle con coating/rivestimento con TWEEN 80,

interagisce con recettori per LDL e in seguito a questa interazione si ha

internalizzazione e transcitosi. Caricato farmaco antitumorale in nanoparticelle

di cianacrilato polimerico o nanoparticelle polimeriche ricoperte da TWEEN 80 e

la concentrazione di doxorubicina nel cervello e negli elementi vascolari da

sola non entra nel cervello, più se nelle nanoparticelle, entra nel parenchima se

ricoperta da polisorbato 80.

Usare la via nasale si salta la barriera ematoencefalica con deposito nella

regione specifica della cavità nasale.

Somministrazione orale di peptidi e proteine

Problema della proteina è che viene degradata subito quindi se la proteggiamo

da polimero evitiamo la degradazione. Nanoparticelle possono essere inglobate

dalle cellule e se contiene la proteina transita nel GI e può essere assorbita da

mucosa intestinale. Nanoparticelle con certe dimensioni che diffondono nel

muco e con determinate caratteristiche superficiali si possono usare per questo

scopo.

Le nanoparticelle si usano nella terapia genica e nei vaccini nella terapia



genica si trasferisce materiale genico per prevenire o curare una malattia, per

malattie monogeniche, cancro e malattie infettive. Step:

- riconoscimento del gene responsabile della malattia

- all’isolamento (o clonaggio) di DNA contenente il gene in

segmento

questione

- trasferimento nella cellula bersaglio (vettori)

Le nanoparticelle servono come vettori in quanto DNA può essere veicolati con

virus oppure veicolarla tramite nanocarrier. Nei vaccini la veicolazione

dell’antigene può essere fatta con capside di virus inattivato o tramite

nanoparticella.

Nanocomplessi con materiale genico avente carica negativa viene fatta reagire

con policatione avente carica + formando particella con diametro tra 20 e 80

nm usato per la veicolazione. Policationi: chitosano, PEI, poliaminoacidi.

Nanocapsulazione di materiale genetico in nanoparticelle polimeriche, liposomi,

nanoparticelle lipidiche, micelle polimeriche. Nelle quali viene caricato il

materiale genetico.

Il caricamento del materiale genetico può avvenire all’interno del nanocarrier

oppure adsorbito sulla superficie del sistema. vaccini anti COVID ad mRNA e se

somministriamo solo mRNA viene degradato da esonucleasi e da endonucleasi

quindi di per se è una molecola instabile per aumentare la stabilità e

favorirne l’azione il sistema viene inserito in nanoparticelle lipidiche. La

struttura precisa non ha doppi strati ma presentano str