Fisioterapia e professioni sanitarie - Appunti di farmacologia

La sintesi della dopamina all'interno di un neurone dopaminergico avviene nel modo seguente:

• l'amminoacido tirosina viene idrossilato dall'enzima tirosina idrossilasi e convertito così in DOPA (levo-dopa);
• la dopa viene decarbossilata dall'enzima dopa-carbossilasi e diviene così dopamina;
• la dopamina va poi incontro ad un processo di metabolizzazione.

La dopamina è un neurotrasmettitore ad attività inibitoria e per cui inibisce l'attività delle cellule neuronali con cui entra a contatto.

La dopamina può essere convertita in noradrenalina ad opera dell'enzima dopamina β-idrossilasi. In realtà tale enzima è presente solo nei neuroni noradrenergici, che utilizzano come mediatore chimico la noradrenalina.

DEGRADAZIONE DELLA DOPAMINA- La dopamina una volta

esercitata la sua attività va incontro ad una serie di processi metabolici.- Tali processi generano una serie di metaboliti della dopamina.- La via principale di metabolismo della dopamina richiede le monoamino ossidasi, ovvero la MAO.› In particolare, si tratta di MAO di tipo B. Le MAO portano alla formazione del metabolita principale della dopamina che prende il nome di DOPAC (acido 3,4-diidrossifenilacetico).- Esistono altri due metaboliti derivanti dalla degradazione della dopamina, meno importanti dal punto di vista quantitativo ma non dal punto di vista funzionale:

• 3-metossidopamina› La 3-metossidopamina si forma in sede extracellulare ad opera degli enzimi COMT(Catecol-O-Metil-Transferasi).› I COMT trasferiscono sul gruppo catecolico(doppio OH) della dopamina un gruppo metile(metilazione).› La 3-metossidopamina è un buon indice dell'attività funzionale dei neuroni dopaminergici in quanto indirettamente ci riflette la

quantità di DA liberata dai neuroni.

• acido omovanillico (HVA) → L'acido omovanillico si può formare sia per azione delle MAO sia per azione delle COMT, con l'aiuto di un altro enzima detto aldeide deidrogenasi.
• Sia il DOPAC sia l'acido omovanillico possono essere misurati a livello delle urine al fine di ricavare indici importanti per valutare la produzione di dopamina.
• Molti farmaci per la malattia di Parkinson agiscono proprio sulle MAO e sulle COMT.

In figura possiamo osservare una scansione PET di due encefali, uno appartenente ad un soggetto normale e uno appartenente a un soggetto affetto da Parkinson.

Attraverso questo esame è stata scansionata l'incorporazione in vivo della 18F-DOPA nella dopamina. Ciò ha marcato i neuroni dopaminergici in attività.

Così risulta evidente come nel soggetto Parkinsoniano i neuroni dopaminergici in attività (rosso) siano presenti in numero inferiore rispetto al

COME È ORGANIZZATO IL SISTEMA DOPAMINERGICO NIGROSTRIATALE?

Comprendere il sistema dopaminergico nigrostriatale è importante in quanto la degenerazione dei neuroni dopaminergici dello striato comporta uno squilibrio in tutti i sistemi che in qualche modo vi siano collegati.

I sintomi del paziente con morbo di Parkinson sono così legati sì alla carenza di dopamina nello striato ma anche al malfunzionamento di tutti gli altri sistemi appartenenti al sistema dopaminergico nigrostriatale.

Il circuito nigrostriatale è un circuito chiuso, ad anello.

• La corteccia motoria invia un input eccitatorio, mediato dal glutammato, allo striato.
• I neuroni dopaminergici viaggiano dalla sostanza nigra al neostriato e utilizzano come neurotrasmettitore la dopamina.

Ricordiamoci che la dopamina è un neurotrasmettitore ad attività inibitoria e che per cui reprime l'attività delle cellule neuronali con cui interagisce.

entra a contatto.

• Nello striato la dopamina entra in contatto coni cosiddetti neuroni colinergici, che utilizzanocome neurotrasmettitore l'acetilcolina.
• I neuroni colinergici sono degli interneuroniin quanto rimangono confinati all'internodella struttura anatomica del neostriato.
• L'acetilcolina è un neurotrasmettitore di tipoeccitatorio.

Pertanto, l'acetilcolina esercita un'azione distimolo nei confronti dei recettori muscarinici,collocati sui neuroni che viaggiano dalneostriato alla sostanza nera (neuroniGABAergici).

• I neuroni GABAergici si proiettanonuovamente a livello della sostanza nigra edeserciteranno qui la loro azione inibitoria.

Se la dopamina prodotta dai neuroni dopaminergici è presente in quantità insufficiente si verrà a creare undeficit di controllo inibitorio sui neuroni colinergici del neostriato.

I neuroni colinergici produrranno così una massiccia quantità di

acetilcolina che stimolerà in modo eccessivo i neuroni GABAergici.- Quest’ultimi a loro volta eserciteranno una soppressione molto forte dell’attività di tutte le cellule con cui entrano in contatto a livello della sostanza nigra, compresi ovviamente i neuroni dopaminergici.- Pertanto, la degenerazione dei neuroni dopaminergici determina uno squilibrio a livello di tutte le strutture in connessione con il circuito nigrostriatale, compresa la corteccia motoria.- Dunque, i sintomi primari principali sono legati alla degenerazione del fascio di neuroni dopaminergici tuttavia si avrà un’altra serie di altri sintomi legati ad uno sbilanciamento generalizzato di tutti i sistemi in connessione con il circuito nigrostriatale.

I SINTOMI DEL MORBO DI PARKINSON

• Tremore a riposo
• Bradicinesia:
  • lentezza nell’eseguire i movimenti
  • difficoltà ad iniziare i movimenti
• Rigidità
• Andatura tipica Parkinsoniana

• Micrografia
• Perdita di peso
• Alterazione dell'espressione del viso, perdita mimica

EPIDEMIOLOGIA

• Prevalenza: circa 200/100.000 (in Italia ci sono circa 120.000 pazienti)
• Incidenza: circa 20/100.000 MP
• L'incidenza e la prevalenza aumentano progressivamente con l'aumentare dell'età: prevalenza di 500/100.000 per età maggiore di 70 anni.
• 10-20% dei casi viene diagnosticato solo dopo alcuni anni.
• Per la precisione, il fatto è che solitamente quando il paziente si dirige dal neurologo per una visita è già in atto una degenerazione del 70-80% dei neuroni nigrostriatali.
• Dunque, la manifestazione clinica del Parkinson si verifica solo in una fase molto avanzata.