Fisioterapia e professioni sanitarie - Appunti di cardiologia

Cardiopatia ischemica: dalla rottura della placca al trattamento interventistico precoce

Metabolismo cardiaco

Il cuore deve produrre 30 Kg di ATP al giorno. Questo dato è difficile da credere: 30 Kg sono una quantità enorme di energia che viene prodotta e consumata in una giornata e rappresentano quasi metà del peso corporeo di un soggetto tipo. In ogni caso, per produrre questa grande quantità di energia il cuore deve consumare moltissimo ossigeno.

Il metabolismo cardiaco può avere tre modalità di funzionamento:

• Aerobico
• Glicolisi anaerobica
• Utilizzo degli acidi grassi (in forma ridotta)

Metabolismo aerobico

Il metabolismo energetico del miocardio consiste in una serie di reazioni che catabolizzano i vari substrati formando, con l’intervento dell’ossigeno, H₂O e CO₂. Il cuore ha la possibilità di utilizzare vari substrati, quali carboidrati (glucosio, lattato, piruvato), acidi grassi (FFA), aminoacidi e corpi chetonici. Il glucosio è demolito nel citoplasma a formare acido piruvico con produzione di due molecole di ATP e 2 NADH+2H⁺. Il piruvato penetra nei mitocondri dove, previa trasformazione in Acetil-CoA, entra nel ciclo di Krebs che produce H⁺ e CO₂. Gli H⁺ si legano all’O₂ per formare H₂O e liberano l’energia necessaria per la sintesi di ATP a partire dall’ADP.

Glicolisi anaerobica

Il miocardio può generare energia (ATP) mediante due vie metaboliche: la glicolisi anaerobica e la fosforilazione ossidativa mitocondriale. Il glucosio, nella cellula cardiaca, è fosforilato e isomerizzato a fruttosio 1-6 difosfato; questo si divide in due molecole che sono ossidate e deidrogenate con formazione di 2 NADH + 2H⁺ e 2 molecole di acido 1-3 difosfoglicerico. In questa reazione un fosfato inorganico viene incorporato in ogni molecola di acido 1-3 difosfoglicerico che a sua volta è ossidato a acido 3-difosfoglicerico con formazione di ATP a partire da ADP. La successiva ossidazione dell’acido 3 fosfoglicerico a acido fosfoenol-piruvico e quindi ad acido piruvico determina la formazione di altre due molecole di ATP.

Attivazione degli acidi grassi e loro metabolismo

I grassi utilizzati a scopo energetico dalle cellule cardiache si trovano nel sangue sotto forma di acidi grassi liberi (FFA) e trigliceridi. I trigliceridi, prima di essere utilizzati, vengono scissi in acidi grassi e glicerolo dall’enzima lipoprotein-lipasi, localizzato nell’endotelio capillare. Gli acidi grassi vengono attivati nel citoplasma con consumo di ATP e coenzima A. Si ha quindi la formazione di Acil-CoA e di Acetil-CoA. Questi ultimi possono essere ulteriormente ossidati da CO₂ e H₂O nel ciclo di Krebs o essere usati dalla cellula per formazione di nuovi acidi grassi.

Fattori che determinano il consumo miocardico di O₂

Il consumo di ossigeno ci interessa per la trattazione dell’ischemia del miocardio, ossia il ridotto apporto di ossigeno al miocardio. Considerato che l’apporto basale di ossigeno è di 6-8 mL/min/100 gr, i determinanti principali sono:

• Lavoro per produrre pressione
• Frequenza cardiaca
• Contrattilità
• Stress di parete (Pressione x Raggio/ 2 spessore di parete). Più sono alti il raggio e la pressione, più è alto lo stress di parete. L’aumento dello spessore invece migliora la funzionalità cardiaca.
• Lavoro di volume

Per migliorare e ottimizzare la risposta del miocardio sono importanti in particolare la frequenza, la contrattilità e lo stress di parete.

Ischemia miocardica: fattori che influenzano la richiesta e l’apporto di ossigeno

Perché non si verifichi un’ischemia deve esserci un equilibrio tra la richiesta e l’apporto di ossigeno.

• La domanda è sintetizzata nei tre elementi già visti: frequenza cardiaca, contrattilità e spessore di parete.
• L’apporto è dato dall’afflusso coronarico e dalla capacità del sangue di trasportare ossigeno.
• La capacità di trasportare ossigeno è data dalla saturazione, dalla concentrazione di emoglobina e dal carico di ferro.
• La capacità di riempimento delle coronariche è più spiccata durante la diastole, quando il cuore è rilassato: ricordiamo infatti che durante la fase di sistole il flusso nelle coronarie può arrestarsi o addirittura diventare retrogrado.
• Il flusso è dato inoltre dalle resistenze dei vasi coronarici (epicardici, precapillari e microvascolari).
• Il controllo a livello del microcircolo è determinato dalla funzione endoteliale, dal controllo metabolico, dai fattori neuro-umorali.

Circolo coronarico

In immagine vediamo:

• Vasi di conduttanza
• Vasi prearteriorali
• Vasi arteriolari

La resistenza al flusso ematico è massima nel distretto arteriolare, dove dipende dalla regolazione metabolica del miocardio. I vasi pre-arteriolari contribuiscono pure alla resistenza ma non vengono influenzati dal controllo metabolico diretto. I vasi pre-arteriolari servono per mantenere costante la pressione all’origine delle arteriole a fronte di una ampia variabilità di valori di pressione aortica. I vasi di conduttanza offrono invece una minima resistenza al flusso.

Riserva coronarica

Per riserva coronarica si vuole intendere la differenza tra la perfusione coronarica a riposo e la perfusione coronarica massimale. La riserva coronarica dipende dal flusso e dalla pressione che si viene a creare all’interno del circolo coronarico.

In figura la retta rappresenta il flusso coronarico svincolato dalle resistenze. La linea indicata con A, invece rappresenta il flusso coronarico vincolato alle resistenze. La riserva coronarica è indicata con R.

Componenti fisiopatologiche dell’ischemia

L’ischemia si può verificare a fronte di un’alterazione di diverso genere del circolo miocardico. I tre elementi che determinano l’ischemia miocardica sono: la disfunzione microvascolare (il microcircolo non è adattabile e aumentano le resistenze), l’occlusione o la formazione di placche all’interno del circolo miocardico e l’alterazione nella vasomotilità dei vasi epicardici (il tono muscolare aumentato provoca riduzione dell’apporto di ossigeno).

Interazione delle componenti fisiopatologiche

I due componenti, l'arteria epicardica e il microcircolo, quando entrambi normali, producono una normale riserva di velocità del flusso coronarico che è più di tre volte il flusso basale. Un’alterazione delle due componenti può chiaramente dare problemi di flusso. D’altra parte anche la presenza della placca può alterare il flusso: per la legge di Bernoulli il flusso aumenta determinando fenomeni reologici a valle.

Rapporto tra entità delle stenosi coronariche e flusso sia in condizioni basali che di iperemia

Nel grafico è riportato il flusso coronarico in funzione della stenosi. Notiamo che in condizioni normali anche in presenza di una stenosi il flusso non si riduce di molto mentre in condizioni alterate, di maggiore richiesta, in presenza di stenosi il flusso si riduce drasticamente (dal 50% in poi), potendo causare ischemia. Infatti solitamente si dà una significatività emodinamica a stenosi di più del 50% in corso di esami angiografici, significatività che poi si concretizza oltre il 75%. Esiste una sequenza temporale di eventi che fa seguito alla riduzione del flusso coronarico: si parla di cascata ischemica.

Sequenza temporale degli eventi ischemici

1. Eterogeneità di perfusione (che facciamo fatica ad apprezzare con i test).
2. Alterazioni metaboliche
3. Alterazioni diastoliche (che si possono osservare in corso di esame ecocardiografico)
4. Dissinergia regionale
5. Alterazioni ECG
6. Dolore o angina (elemento tipico della manifestazione ischemica).

Rami epicardici della circolazione coronarica

Nella prima immagine osserviamo un’angiografia che mostra delle alterazioni che però non raggiungono il 50%. Nella seconda immagine possiamo osservare la distribuzione anatomica delle coronariche:

• Le due coronarie nascono dall'aorta ascendente, per la precisione in un tratto chiamato radice aortica, e si distribuiscono una sulla porzione destra del cuore (arteria coronaria destra) e una sulla porzione sinistra del cuore (arteria coronaria sinistra).
• Dall’arteria coronaria dx nasce l’arteria discendente posteriore.
• Dall’arteria coronaria sx originano (dal tronco) la discendente anteriore e la circonflessa.

Fattori di rischio per malattia coronarica

Fattori di rischio convenzionali

• Età avanzata: età superiore ai 45 anni negli uomini e età superiore ai 55 anni nelle donne
• Storia familiare di malattie cardiache precoci
• Razza: tra le persone con CAD (cardiopatia coronarica), il tasso di mortalità cardiovascolare per gli afroamericani è segnalato per essere particolarmente alto; negli asiatici, i bassi livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C), che sono considerati un fattore di rischio per la malattia coronarica, sembrano essere particolarmente prevalenti; anche gli asiatici del sud sembrano avere un rischio indipendente più elevato di malattie cardiovascolari.

Fattori di rischio modificabili

• Livelli elevati di colesterolo nel sangue (in particolare, colesterolo lipoproteico a bassa densità [LDL-C])
• Ipertensione
• Fumo di sigaretta: la cessazione del fumo di sigaretta costituisce la più importante misura preventiva per CAD
• Diabete mellito
• Obesità
• Mancanza di attività fisica
• Sindrome metabolica
• Stress mentale e depressione

Fattori di rischio non tradizionali o nuovi

Alti livelli di quanto segue sono considerati fattori di rischio per CAD:

• Proteina C reattiva (CRP): i livelli elevati sono correlati alla presenza di infiammazione e, secondo alcuni risultati della ricerca, possono essere associati a un aumento del rischio di sviluppo CAD e infarto
• Lipoproteine a
• Omocisteina: nella popolazione generale, aumenti da lievi a moderati sono dovuti ad insufficiente apporto dietetico di acido folico; livelli di omocisteina alterati possono anche identificare persone a maggior rischio di malattie cardiache
• Particelle LDL-C piccole e dense
• Fibrinogeno
• Iperuricemia

Varie condizioni mediche che possono contribuire al CAD includono quanto segue:

• Malattia renale allo stadio terminale (ESRD)
• Malattie infiammatorie croniche che colpiscono i tessuti connettivi (es. Lupus, artrite reumatoide)
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (immunodeficienza acquisita sindrome [AIDS], terapia antiretrovirale altamente attiva [HAART])
• Xantelasmata (macchie gialle in rilievo intorno alle palpebre)

Anche i seguenti sono considerati fattori di rischio:

• Attivatore del plasminogeno tissutale (tPA): uno squilibrio degli enzimi di dissoluzione del coagulo (ad esempio, tPA) e i loro rispettivi inibitori (inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 [PAI-1]) può predisporre gli individui a infarti miocardici
• Bassi livelli sierici di testosterone: hanno un impatto negativo significativo sui pazienti con CAD
• Isterectomia: uno studio suggerisce che questo diventa un fattore di rischio più avanti nella vita delle donne che hanno subito l'intervento chirurgico all'età di 50 anni o prima
• Mancanza di sonno

Studio 1

Nel lavoro riportato è stata ricercata la relazione tra fattori di rischio e comparsa clinica della malattia ischemica. La presenza di più fattori tra quelli riportati serve a definire al 90% la probabilità della malattia ischemica. Dunque un paziente con i fattori di rischio riportati rappresenta un potenziale candidato a cardiopatia ischemica. Questa osservazione è molto importante ma non deve farci dimenticare degli outlier, ossia quei soggetti che non presentano alcun fattore di rischio ma sviluppano lo stesso cardiopatia ischemica.

Studio 2

Tra i fattori di rischio uno assolutamente correggibile è la dislipidemia. Tutti gli studi effettuati sulla riduzione del quadro lipidico hanno dimostrato una riduzione importante degli eventi ischemici. Dunque abbassando sempre di più i livelli di colesterolo LDL si sono ridotti gli eventi ischemici.

Studio 3

Lo studio riportato aveva lo scopo di capire se gli studi fatti fino a quel momento circa i fattori di rischio per cardiopatia ischemica fossero stati utili e avessero portato effettivamente un qualche beneficio. Lo studio è stato fatto su soggetti giovani morti nella guerra di Corea, del Vietnam e nell’ultimo conflitto mediorientale (del Golfo). Se osserviamo la percentuale di aterosclerosi, minima, moderata o severa, riscontrata nel cuore di un giovane sano morto nella guerra di Corea notiamo che è molto più alta della percentuale di aterosclerosi riscontrata nel cuore di un giovane morto nella guerra del Golfo. La cardiopatia ischemica rimane comunque una tra le maggiori cause di morte al giorno d’oggi ma sappiamo che la vita media si è allungata, la capacità di controllo è migliorata e il lavoro fatto sulla prevenzione e sui fattori di rischio non è indifferente.

È anche importante ricordare che prima vi erano molti più soggetti giovani già affetti da aterosclerosi. Di tutte le combinazioni di fattori di rischio, solo l'obesità e l'ipertensione hanno determinato un'associazione statisticamente significativa per l’aterosclerosi.

Frequenza di placche “attive” multiple in pazienti con sindrome coronarica acuta

Nel paziente con sindrome coronarica acuta le placche attive sono sempre più di una. È importante saperlo per capire il concetto di distribuzione della malattia. È vero dunque che la cardiopatia ischemica è determinata dalla rottura di una singola placca ma ne sono presenti più di una.

Un concetto importante...

Se ho un’ostruzione del 50% o più di un’arteria ho una riduzione del flusso che, in condizioni di normalità, non porta ischemia. Se aumento la richiesta (mi espongo al freddo, faccio esercizio…) anche una placca del 50% può dare segno di sé. L’infarto rappresenta la rottura o l’erosione di una placca che può trovarsi anche sotto il 50%.

Formazione della placca

Lo schema riportato è stato prodotto dalla dottoressa Virmani e rappresenta uno schema molto importante. La formazione della placca inizia da una proliferazione delle cellule muscolari lisce e un ispessimento dell’intima. In seguito si verifica l’apoptosi delle cellule, la formazione di micronoduli calcifici, fino alla formazione di raccolte di lipidi extracellulari e macrofagi. Si ha poi la formazione del fibroateroma con qualche calcificazione, che viene in seguito ricoperto da una capsula fibrosa all’interno della quale continuano ad accumularsi lipidi e macrofagi. Infine si ha la rottura della placca aterosclerotica. C’è anche la possibilità che l’inspessimento dell’intima sia formato solo da macrofagi e dunque vi siano solamente strie grasse che possono evolvere o regredire.

Fenomeni reologici che portano alla formazione della placca

Soprattutto dove ci sono ramificazioni il flusso diventa più lento. Il rallentamento del flusso dà il via a una serie di fenomeni (elencati in figura) che determinano la formazione della placca. In presenza della placca la situazione si fa peggiore: il flusso da laminare diventa turbolento determinando ulteriori alterazioni.

Cause della trombosi coronarica (possibile domanda d’esame)

• Rottura: la placca rompendosi espone il materiale all’interno del torrente circolatorio. Tale materiale attiva le piastrine che formano un trombo.
• Erosione: il cappello fibroso che ricopre la placca si erode ed espone la placca.
• Noduli calcifici: eventualità rara di cui si sa poco.

Inspessimento di placca

La trombosi è fondamentale per l’insorgenza dell’infarto ma non sempre quando si forma il trombo si osserva una manifestazione clinica. Molto spesso il trombo rimane silente (non dà origine all’infarto) e determina un ampliamento della placca che dà stenosi. In assenza di rotture di placca, solo raramente le placche progrediscono fino a un restringimento grave; solo l'11% delle rotture della placca vergine è causa di morte coronarica improvvisa. L'emorragia intra-placca e la rottura della placca sono responsabili del progressivo restringimento del lume. Se le placche vulnerabili possono essere rilevate localmente, devono essere trattate sia con una terapia sistemica che con una qualche forma di terapia locale poiché è probabile che la terapia sistemica sia troppo lenta per prevenire le rotture.

Erosione

Quando non è possibile identificare la rottura della placca nonostante un'accurata ricerca microscopica, viene utilizzato il termine erosione della placca. Sia l'ispessimento intimale patologico che i fibroateromi possono essere complicati dall'erosione della placca. L’erosione di placca è stata notata in alcuni casi di morte improvvisa in giovani donne.