Fisioterapia e professioni sanitarie - Appunti di anestesiologia e rianimazione

Anestesiologia e rianimazione

Chirurgia del carcinoma mammario

Storia antica del tumore alla mammella

Il tumore della mammella non è una tematica recente ma un problema che è stato descritto già 1600 anni a.C. In seguito nel 400 a.C. venne ripreso da Ippocrate. Nel primo secolo d.C. Galeno praticava dissezioni anatomiche: durante tali pratiche egli descrisse la forma di un tumore che presentava tutt’attorno vasi sanguigni come la forma di un granchio. Fu da tale descrizione che nacque la parola cancro. Al tempo vi erano teorie disparate circa l’origine dei tumori: una di queste era la presenza di un coagulo di bile nella mammella.

Storia recente del tumore alla mammella

La storia più recente del tumore alla mammella inizia nell’800 quando si cominciano a fare grandi passi avanti nella medicina:

• 1810 Muller -> descrive la natura cellulare del tumore grazie alla microscopia.
• 1840 Virchow -> ipotizza che il tumore nasca dalle cellule epiteliali della mammella (effettivamente il 90% dei tumori della mammella hanno origine dalle cellule di rivestimento dei dotti [carcinomi duttali] e il 10% dalle cellule di rivestimento dei lobuli [carcinomi lobulari]).

La vera svolta nella chirurgia del tumore della mammella si ha nel 1889 con William Halsted che esegue la prima mastectomia (mastectomia di Halsted). Per mastectomia si intende l'asportazione chirurgica della mammella in cui viene tolta la ghiandola mammaria ma anche i muscoli e i linfonodi. La mastectomia allora rappresentava un intervento estremamente mutilante che però consentiva, secondo Halsted, di asportare tutto il tumore. Egli aveva descritto 50 casi di cui aveva ottenuto esiti buoni solamente con la chirurgia, dimostrando che il tumore della mammella poteva essere curato e il paziente poteva guarire.

Con la chirurgia e l’avanzamento degli studi sul finire dell’800 cominciano a capirsi le connessioni tra stimolazioni ormonali e tumore della mammella.

• 1896: Thomas Beatson dimostra che rimuovendo le ovaie in tumore avanzato, la malattia regredisce proprio per il mancato apporto ormonale.

Agli inizi del 900 si cerca di capire che tipo di malattia sia quella del tumore alla mammella:

• 1930 Keynes: tumore alla mammella = malattia sistemica fin dall’inizio. Sulla base di questa convinzione è dunque inutile la chirurgia e si deve optare per la radioterapia.
• Halsted: il tumore al seno non nasce sistemicamente ma è inizialmente localizzato alla mammella e ai linfonodi limitrofi e solo in un secondo momento va a interessare gli altri organi. Il tumore quindi secondo Halsted si diffonde per contiguità: dalla mammella, ai vasi linfatici che attraversano i muscoli pettorali, verso i linfonodi ascellari.

Linfonodi e catene linfonodali

Le catene linfonodali sono divise per livelli (livelli di Berg) e raggruppano in tutto 15-20 linfonodi.

• Primo livello: lateralmente al piccolo pettorale (contiene il numero più elevato di linfonodi)
• Secondo livello: dietro al piccolo pettorale, lungo la vena
• Terzo livello: medialmente al margine del pettorale, lungo la vena, fino alla clavicola.

Sopra alla clavicola ci sono poi i linfonodi sopraclaveari, ossia la continuazione degli ascellari.

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L’interessamento dei linfonodi è progressivo e ordinato. È molto raro il salto di livello. La teoria di Halsted domina tutta la prima metà del secolo scorso, fino agli anni 60-70. Negli anni Sessanta continua la diatriba sull’origine del tumore: si scontrano la teoria sistemica e quella locale sostenuta da Halsted. La buona riuscita degli interventi chirurgici di Halsted fa pensare, in ogni caso, che la più plausibile sia la seconda opzione: oggi sappiamo che nella maggioranza dei casi il tumore è un unico focolaio che si può rilevare con esami strumentali (1/3 dei casi) o con la palpazione (2/3 dei casi).

Storia naturale della ghiandola mammaria sana e patologica

La ghiandola mammaria va incontro nel corso della vita a molteplici potenziali degenerazioni, senza che necessariamente queste portino alla formazione di un tumore la cui rilevanza clinica si manifesta con certezza. La degenerazione avviene soprattutto nel momento in cui la mammella non esegue la sua funzione: uno dei motivi per cui oggi l’incidenza di tumore della mammella è aumentata è che le donne tendono a fare meno figli e a farli più tardi rispetto a tempo fa. Ecco che quindi la ghiandola mammaria non svolge la sua funzione naturale di maturazione e allattamento. Esistono dunque diverse alterazioni, vari gradi di iperplasia e atipia, ma non è matematico che il tumore si manifesti: alcune alterazioni rimangono silenti.

Le conoscenze sulla velocità di accrescimento del tumore mammario sono scarse:

• Ogni tumore è composto da differenti cloni di cellule
• Si calcola una velocità di proliferazione media rappresentativa della maggioranza delle cellule al momento della biopsia (prima dell’intervento) o dell’asportazione della malattia.

Oggi con l’evoluzione degli strumenti diagnostici si trovano anche tumori che non è detto siano destinati a progredire: il carcinoma in situ non è un tumore ancora invasivo. Tuttavia, fatta la diagnosi, il medico è obbligato a toglierlo. Questo per dire che se oggi l’incidenza di tumore alla mammella è così alta è proprio perché la malattia viene cercata con metodi diagnostici che prima non esistevano (prima una donna scopriva spesse volte un’anomalia al seno con la palpazione, ma lo scopriva ovviamente più tardi).

Alcuni dati

• La mammella sinistra è più colpita della destra (non si spiega il perché)
• Il quadrante supero-esterno è il più colpito

Tumore mammario evoluzione

Il tumore origina dalle cellule epiteliali e di rivestimento della ghiandola mammaria: si ha una proliferazione (iperplasia) ed in seguito una mutazione (displasia) delle cellule. Con questi processi prende vita quello che è identificato come carcinoma in situ. Esistono diversi tipi di accrescimento intramammario: il tumore può originare dai dotti, più spesso, oppure dai lobuli. Fino a che la membrana basale resta intatta il tumore rimane solo locale: con la rottura della membrana basale, con l’invasione, le cellule tumorali possono spostarsi e andare a localizzarsi in altri siti. Solo a questo punto il tumore diventa infiltrante.

L’infiltrazione tende ad estendersi lungo i dotti, i fasci connettivali e nella compagine del tessuto adiposo mammario che oppone minore resistenza. Con l’infiltrazione il tumore assume un contorno irregolare e stellato (visibile sulla mammografia). Il tentativo di arginare l’accrescimento della neoplasia da parte dei tessuti circostanti (reazione dermoplastica) fa in modo che alla palpazione clinica si percepisca una dimensione del tumore maggiore di quella reale.

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Una volta invasa la membrana basale il tumore inizia la diffusione a distanza dirigendosi ai vasi linfatici e i vasi sanguigni.

• Attraverso i vasi linfatici il tumore raggiunge in primo luogo i linfonodi ascellari e successivamente i linfonodi più lontani, localizzati in altre stazioni.

Studi sulla diffusione linfatica di Sampson Halley. La diffusione è principalmente diretta in profondità verso il plesso linfatico nella fascia pettorale profonda, al di sotto della ghiandola mammaria (e non verso il plesso sotto-areolare). Le cellule tumorali attraverso i vasi si diffondono in maniera centrifuga dal primo al terzo livello di Berg (vedi sopra) nei linfonodi. L’interessamento dei linfonodi è un fattore prognostico negativo: questo costringe alla dissezione ascellare, ossia all’asportazione totale delle stazioni linfonodali ascellari.

Un tempo tale dissezione era molto invasiva, in quanto venivano tolti anche i muscoli circostanti, mentre negli ultimi anni è mirata ai soli linfonodi. Dato il coinvolgimento comunque ordinato e progressivo dei linfonodi, oggi si usano tecniche ancora meno invasive: si sfrutta il linfonodo sentinella, ossia il primo linfonodo che può essere colpito dal tumore. L’asportazione del linfonodo sentinella ha sostituito la resezione ascellare: prima si analizza tale linfonodo e poi si valuta una dissezione ascellare.

• Attraverso i vasi sanguigni le cellule tumorali possono andare ad interessare altri organi dando quelle che sono le metastasi a distanza.

Le metastasi, in ordine, si verificano a livello di: ossa, fegato, polmoni, encefalo. Naturalmente le cellule tumorali possono colpire anche altri siti ma questi rappresentano i più comuni. Alcuni vasi, soprattutto quelli neoformati, non rappresentano una reale fonte di metastatizzazione in quanto privi della completezza necessaria per lasciare passare gli emboli tumorali, ma ogni vaso sanguigno è un potenziale habitus favorevole alla diffusione a distanza. Il vaso è chiaramente un ambiente ostile al tumore ma le cellule tumorali utilizzano alcune tecniche per proteggersi e possono arrivare al sito di interesse e metastatizzare. Le metastasi sono centri tumorali instabili, almeno inizialmente, mentre la massa tumorale primaria è più resistente. Nella massa tumorale primaria infatti ci sono delle cellule staminali progenitrici: la presenza di tali cellule spiega per quale motivo alcuni tumori hanno una recidiva. Queste cellule sono molto resistenti alla terapia.

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Caratteristiche biologiche del tumore

È interessante studiare le caratteristiche biologiche del tumore in quanto la conoscenza di tali caratteristiche mi permette di fornire terapie adeguate e mirate al paziente.

Classificazione

• Neoplasie in situ (duttale o lobulare): Interessa una zona localizzata del seno. L’area può essere molto estesa, ma le cellule non hanno la capacità di infiltrare i tessuti poiché non si estendono oltre la membrana basale.
  • Duttali -> Il dotto ha pareti molto sottili costituite da un solo strato di cellule epiteliali e una volta colpito dal tumore si riempie di cellule tumorali: per questo si chiama carcinoma intraduttale.
  • Lobulari -> Il carcinoma lobulare si sviluppa all’interno dei lobuli. Non ha una grande rilevanza clinica.
• Tumore invasivo o infiltrante: Quando le cellule tumorali assumono la capacità di oltrepassare la membrana basale e invadere i tessuti al di fuori della mammella si parla di tumore invasivo. Le cellule tumorali attraverso il sistema linfatico e i vasi sanguigni possono essere trasportate nel resto del corpo, dando origine a metastasi. Le metastasi a distanza possono essere rilevate con opportuni esami: questi esami non si fanno più su tutte le pazienti ma solo su quelle più a rischio. Le sedi di metastasi tipiche del tumore della mammella, naturalmente, possono anche essere sede di metastasi di altri tipi di tumore. Questo è importante nel caso in cui la paziente si presenti con una particolare sintomatologia in un sito di metastasi: dovremo indagare tutti quegli organi da cui è possibile che tale metastasi derivi.

Esami

• Esami del sangue con marcatori tumorali specifici per ogni tumore (per esempio nel caso di tumore alla mammella abbiamo CA15.3).
• Esami strumentali (ecografia del torace e dell’addome, scintigrafia ossea, TAC total body, PET [mostra sedi di captazione del glucosio radioattivo. Le sedi di captazione sono le cellule che proliferano maggiormente]).

Stadiazione delle neoplasie in situ

Fino a che le cellule tumorali si trovano in situ il tumore è sostanzialmente “benigno”. Anche il carcinoma in situ però ha una sua progressione. Le forme non invasive sono le seguenti:

• DIN: neoplasia duttale intraepiteliale (carcinoma in situ)
  • Grado 1A (DIN 1A) = atipia epiteliale piatta
  • Grado 1B (DIN 1B) = iperplasia duttale atipica
  • Grado 1C (DIN 1C) = neoplasia duttale intraepiteliale ben differenziata (grado 1 – si parla di carcinoma da questo grado in poi)
  • Grado 2 (DIN 2) = neoplasia duttale intraepiteliale moderatamente differenziata (grado 2)
  • Grado 3 (DIN 3) = neoplasia duttale intraepiteliale scarsamente differenziata (grado 3)
• LIN: neoplasia lobulare intraepiteliale
  • LIN 1 = neoplasia lobulare intraepiteliale (grado 1)
  • LIN 2 = neoplasia lobulare intraepiteliale (grado 2)
  • LIN 3 = neoplasia lobulare intraepiteliale in situ (grado 3)

Il coinvolgimento dei lobuli è un fattore predisponente verso un tumore invasivo: tuttavia non è detto che ci sia effettivamente una progressione.

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Stadiazione del tumore al seno

Segue:

• Il sistema TNM (dell’OMS):
  • T (dimensione)
  • N (coinvolgimento nodes – linfonodi)
  • M (metastasi)

Tale sistema quindi si basa:

• Sulle dimensioni del tumore
• Sulla sua diffusione ai linfonodi adiacenti e ad altri organi

• Il sistema numerico:
  • Stadio 1: il tumore è piccolo (meno di 2 cm) e non si è diffuso oltre la mammella.
  • Stadio 2: il tumore misura circa 2 cm e i linfonodi ascellari sono coinvolti oppure misura 2-5 cm con o senza coinvolgimento dei linfonodi ascellari oppure misura 5 cm ma i linfonodi ascellari non sono coinvolti.
  • Stadio 3
  • Stadio 4

Esempi di nomenclatura

• T1N0M0 -> tumore fino a 2 cm senza linfonodi e senza metastasi
• T2N0M0 -> tumore da 2 a 5 cm senza linfonodi e senza metastasi
• T1N1a -> tumore fino a 2 cm con interessamento da uno a tre linfonodi.

La stadiazione è molto importante nel definire la prognosi e la terapia (chirurgica e medica -> ex. Se il tumore è localmente avanzato si inizia il trattamento con una terapia medica preoperatoria volta a diminuire le dimensioni del tumore).

Dati epidemiologici

Se nel 2019 vi erano stati 53.000 casi di tumore alla mammella, quest’anno ce ne sono stati 55.000 -> 150 nuovi casi di tumore alla mammella ogni giorno.

Mediamente una donna su otto sviluppa un tumore mammario nel corso della propria vita.

• 30,4% - donne di età inferiore a 44 anni
• 35,7% - donne con età compresa tra 44 e 65 anni
• 33,9% - over 65 anni

Il tumore della mammella è dunque il tumore più frequente fra le donne per incidenza e mortalità. Tuttavia, mentre la mortalità è in calo a partire dagli anni 90, l’incidenza è in costante aumento, forse come conseguenza del diffondersi della diagnosi precoce (oltre che di un miglioramento delle cure). La diagnosi precoce dunque è la migliore arma che abbiamo per guarire e per curare questi tipi di tumori: una volta tale diagnosi non era possibile e la donna si accorgeva di avere il tumore solo con la palpazione e a stadi avanzati del tumore. Oggi con gli esami strumentali si rilevano tumori anche molto piccoli.

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Prevenzione primaria

Esiste una prevenzione primaria contro il tumore alla mammella che consiste nel mantenere comportamenti che riducano le cause di tale tumore.

Le cause del tumore alla mammella non sono ben note come per altri tumori, ad esempio:

• Tumore allo stomaco – causa: Elicobacter pylori
• Tumore al collo dell’utero – causa: Papilloma virus. Virus molto diffuso.
• Tumore al fegato – causa: virus dell’epatite C

Nonostante la mancanza di cause certe, esistono dei fattori di rischio che possono quindi favorire lo sviluppo del tumore alla mammella. Tali fattori riguardano soprattutto l’ambito ormonale.

• Durata vita fertile – entrata in pubertà e menopausa
• Terapie ormonali
• Gravidanza e allattamento – la gravidanza e l’allattamento risultano protettive solo se in età giovane: già a trent’anni non hanno alcuna valenza positiva. Questo spiega perché le donne oggi sono molto più soggette a tumore della mammella.
• Radiazioni ionizzanti – alcune donne come quelle affette da linfoma di Hodking sono sottoposte per lunghi periodi di tempo a radioterapia a mantellina (mediastino e zona sovraclaveare).
• Attività fisica – l’attività fisica regolare è in grado di proteggere da molti tumori, non solo quello alla mammella, mentre una vita sedentaria va ad aumentare il rischio di tumori, in quanto spesso è correlata all’aumento di peso.
• Dieta – dieta povera di grassi animali, di calorie in senso assoluto, di zuccheri semplici e ricca di fibre vegetali e frutta.
• Alcol – l’eccesso di alcolici, soprattutto in giovane età, comporta a distanza di anni il rischio di tumore.
• Familiarità – esistono delle alterazioni genetiche che predispongono al tumore della mammella: mutazione dei geni BRCA1 e 2. BRCA1 -> lo ha Angelina Jolie che infatti si è sottoposta a un’operazione di tipo profilattico per prevenire l’insorgenza di un tumore al seno.

Prevenzione secondaria

Dato che, essendo a conoscenza soltanto dei fattori di rischio, non possiamo più di tanto prevenire lo sviluppo della malattia, cerchiamo di curarla il più precocemente possibile. La prevenzione secondaria è rappresentata dalla diagnosi precoce. Evidenze scientifiche dimostrano come la diagnosi precoce sia l’azione più efficace nella lotta contro il tumore della mammella. La diagnosi precoce consente il trattamento conservativo della mammella e la guarigione in più del 90% dei casi.

Il 1/3 dei tumori viene evidenziato dagli strumenti diagnostici (mammografo, ecografo...): oggi le donne asintomatiche soprattutto nel Nord Italia vanno comunque a fare esami di prevenzione. Più dei 2/3 dei tumori tuttavia viene ancora scoperto dalle donne con l’autopalpazione del seno. Ogni donna dovrebbe imparare a conoscere le proprie mammelle per individuare eventuali anomalie.