Fisiopatologia medica

PROGNOSI

I fattori prognostici possono essere:

• Clinici (tumor related):
  1. Stadio
  2. Interessamento dei linfonodi: nel tumore del colon bisogna togliere almeno 12 linfonodi per vedere se sono interessati o no. Se avessimo meno di 12 linfonodi non siamo più sicuri della stima, quindi dobbiamo comportarci come se i linfonodi fossero interessati. Questo perché non abbiamo una sufficiente certezza che i linfonodi non siano coinvolti. Questo porta a un rischio di over-treatment, perché i linfonodi potrebbero non essere interessati. Normalmente questo non succede nella pratica clinica.
  3. Localizzazione: il colon dx è prognosi peggiore
  4. Grading: stadio di differenziamento del tumore → più il tumore è indifferenziato, più veloce è la replicazione e peggiore è la prognosi
  5. Interessamento dei vasi linfatici e interessamento neuronale → fattori prognostici negativi
• Biomolecolari:
  1. Instabilità dei microsatelliti

positiva negli stadi precoci, negativa negli stadi più avanzati

MSI: deficit nel mismatch repair. È un fattore prognostico positivo (minor rischio di recidiva), è più facile trovarlo nei tumori allo stadio iniziale, piuttosto che in quelli metastatici

immunoscore → quanti linfociti si infiltrano nel tumore: è un fattore positivo → il tumore esplicita una risposta immunitaria

mutazioni in BRAF e KRAS → prognosi peggiore

CEA: bm che si può misurare nel sangue → è usato per la prognosi (non per diagnosi), è un fattore negativo- correlati al pz:

1. età minore di 40 anni
2. sesso maschile

BIOPSIA LIQUIDA

Anche nel sangue possiamo trovare tracce di tumore. Dopo che ho operato il pz è utile avere la biopsia liquida per capire se dare terapia adiuvante. Sta emergendo l'utilizzo di questo test su DNA circolante per capire se c'è malattia minima residua → pz con DNA circolante

dopo la chirurgia vanno in recidiva. Non posso però basarmi su questo test per decidere se somministrare a un paziente chemio o meno. Questo è un esempio di test specifico per il paziente. Si pensa di aggiungere anche il parametro B → B0 o B1. FARMACI Abbiamo: - chemioterapia citotossica → utilizzati in assenza di bm. Tutti possono dare neutropenia. - 5 fluorouracile → può essere associato ad un altro farmaco, dà tossicità prevalentemente gastroenterica + sindrome mano-piede (soprattutto capecitabina). - capecitabina → può essere associato ad un altro farmaco. - irinotecan → può essere associato ad un altro farmaco, può dare tossicità gastroenterica e alopecia. Per questo una persona che fa terapia adiuvante per il tumore al colon non perde i capelli (l'Irinotecan si usa solo nella malattia metastatica). - oxaliplatino → può essere associato ad un altro farmaco, dà tossicità prevalentemente.

neuropatia periferica (per questo si cerca di limitare l'uso a 3 mesi)

e. TAS-120: analogo nucleosidico + inibitore della timidina fosforilasi (va a contrastare l'inserimento di nucleotidi nel DNA)

- inibitori VEGF → utilizzati in assenza di bm, vengo utilizzati in combinazione con altri farmaci

a. bevacizumab

b. aflibercept

c. ramucirumab

- anti EGFR → utilizzati con RAS/ BRAF wt

a. cetuximab → può essere associato ad un altro farmaco

b. panitumumab → può essere associato ad un altro farmaco

- anti BRAF → usati con BRAF mutato

a. cetuximab

b. encorafenib

- inibitori multichinasici → utilizzati in assenza di bm

a. regorafenib

- anti PD-1/CTLA-4 → utilizzati in caso di deficit del mismatch repair (immunoterapia)

a. pembrolizumab

CHIRURGIA E CHIRURGIA + 5FU

Devo decidere se dare o no una terapia adiuvante per evitare che il tumore si riformi. Seguo pz nel tempo per vedere quando il tumore si riforma in assenza e in presenza di terapia con 5FU. Pz

allo stadio II con 5FU hanno minore rischio di recidiva, ma è una riduzione minima → allo stadio II bisogna valutare singolarmente col pz. Invece pz allo stadio III con la somministrazione in adiuvante di 5FU a 5 anni hanno una riduzione del 10% di rischio di recidiva → faccio terapia adiuvante. Tendenzialmente il picco di recidive si ha a 2 anni. La recidiva è per definizione metastatica. FARMACOGENETICA 5FU Si vanno a valutare polimorfismi di DPYD e se il genotipo è omozigote 5FU è controindicato, se è eterozigote si deve ridurre 5FU del 50%. Se c'è questo deficit è come se la dose fosse N volte superiore alla norma e causa tossicità grave: - Tossicità gastroenterica - Nausea e vomito - Abbassamento dei globuli bianchi (porta suscettibilità alle infezioni) Si fa pre-terapia e a volte anche post-terapia per cercare un sequenziamento più esteso: ci sono delle forme più rare di varianti che a volte

non sono incluse nei test di routine.

Irinotecan

Si fa un test genetico alla ricerca di una variante che ostacola la detossificazione del farmaco→se il genotipo è omozigote si fa una riduzione di almeno il 30%. Questo test èconsigliato ma non obbligatorio→Irinotecan non si fa in adiuvante, ma solo nella malattia metastatica.

GESTIONE DEL TUMORE IN BASE ALLO STADIO

Nello stadio più iniziale possibile che è il carcinoma in situ o stadio 1 si può fare resezione endoscopica → devo rimuovere tutto il tumore: non ci deve essere tumore che infiltrasotto. Quando il tumore è in situ si riesce facilmente (casi rari), quando è T1 devo valutare se ci sono determinate caratteristiche:

• margini puliti
• grado 1 o 2
• no invasione linfovascolare
• livello di Haggitt < 4

Se non sono presenti queste caratteristiche bisogna fare chirurgia e non rimozione endoscopica.

Stadio 1, 2 e 3 si fa chirurgia:

• emicolectomia dx o sx
• colectomia parziale

resezione segmentale- colectomia totale

Vanno levati anche almeno 12 linfonodi per valutare il parametro N.

Nei pz allo stadio III va fatta terapia → bisogna scegliere se fare 5FU endovenoso o capecitabina orale. Nei pazienti anziani >75 anni ci sono delle tossicità per l’oxaliplatino. Per questo non si usa in questi casi e si valuta se fare o no la terapia adiuvante.

Per il tumore al colon retto e per altri tipi di tumore, non si è riusciti a migliorare la terapia adiuvante aggiungendo altri farmaci. I farmaci a bersaglio molecolare (come il Bevacizumab e Cetuximab) in questi tipi di tumore vengono riservati solo alla terapia metastatica (quando c’è il tumore da aggredire), ma come prevenzione (come adiuvante) non hanno mai dimostrato efficacia.

Si è fatto uno studio di non inferiorità per vedere se nello stadio 3 si poteva ridurre la durata della terapia adiuvante dell’oxaliplatino da 6 mesi a 3 mesi (più dura la terapia,

più èprobabile avere tossicità e più è difficile che gli effetti collaterali gravi siano reversibili). Lo studio ha dimostrato che si otteneva circa 1-2% di rischio di recidiva in meno facendola terapia per 6 mesi invece che 3. Per questo si è data la non-inferiorità: i 3 mesi sono non inferiori ai 6 mesi. Nelle linee guida è per questo stata inserita la possibilità di fare laterapia per 3 mesi, invece che 6.

Per fare adiuvante non bisogna superare otto settimane da chirurgia → bisogna dare tempo ai tessuti di ripararsi.

TUMORE METASTATICO

Il tumore al colon retto è il tumore con più metastasomie.

Le opzioni terapeutiche sono:

• chirurgia: se non è possibile la chirurgia o se è stata fatta ma si presentano comunque delle metastasi, l’oncologo deve stabilire la terapia da adottare. La chirurgia haun ruolo soprattutto nella malattia limitata (ruolo guaritivo). Nella malattia avanzata
cambiare il testo fornito utilizzando tag html. Ecco il testo formattato correttamente:

c'è un ruolo palliativo: prolunga la sopravvivenza, ma non guarisce. Es: si può togliere una metastasi che dà particolarmente fastidio (questioni di qualità di vita). Ha un ruolo nelle complicanze (es. occlusione intestinale o perforazione che dà peritonite)- terapia medica = terapia sistemica con farmaci chemioterapici (citotossici) o a bersaglio molecolare. Si può usare nella malattia locoregionale con intento guaritivo o anche nella malattia avanzata: si può comunque operare con intento palliativo (prolungamento della sopravvivenza) o in rari casi con intento guaritivo es. sulle metastasi epatiche- radioterapia: nel tumore del colon non si usa la radioterapia, ma può avere un ruolo palliativo: si può fare in un contesto palliativo per ridurre il dolore, ad esempio in una metastasi ossea. In altri tumori è maggiormente usata.- terapie locali: non sono chirurgiche o radioterapia, ma sono delle terapie che vanno ad

uccidere le cellule tumorali in una determinata zona:

1. Radiofrequenze: uccidono con il calore; sono percutanee. Con il calore si va mandare in necrosi la massa tumorale
2. Crioablazione (non usata per il tumore del colon)
3. Ablazione con microonde
4. Chemioembolizzazione. Viene somministrata alla vascolarizzazione del tumore delle nanosfere di chemioterapico che arrivano localmente allametastasi e danno un effetto citotossico. Queste sono la SIRT e la TACE.
5. HIPEC: tecnica di chemioterapia intraperitoneale (dentro la cavità addominale, riscaldandola). I dati sono prevalentemente negativi ed è confinata ausi specifici.

Le terapie locali sono usate in situazioni limitate:

1. La malattia deve essere metastatica
2. Deve essere limitata in una sola localizzazione
3. Deve essere sotto controllo

Anche per le persone anziane, invece di fare la chirurgia si può fare radiofrequenza su quelle lesioni.

FARMACI APPROVATI

Sono farmaci chemioterapici:

• antimetaboliti (come in adiuvante)
5-fluorouracile (intravenoso) o capecitabina (farmaco orale) e è un analogo nucleosidico. TAS-102 (orale): analogo nucleosidico + inibitore della timidina fosforilasi (va a contrastare l'inserimento di nucleotidi nel DNA). Raltitrexed (poco usato) - inibitori delle topoisomerasi. Irinotecan - composti platinati. Oxaliplatino - antibiotico antitumorale. Mitomicina C (poco usata). L'obiettivo è sempre il miglioramento della sopravvivenza e della qualità di vita. Chi fa supportive care, ovvero non fa una terapia oncologica (non aggressiva contro il tumore), ma fa una terapia antalgica (sintomatica), ha sopravvivenza di 4-6 mesi. Quando si introduce 1 farmaco, la sopravvivenza è di circa 1 anno. Combinazioni di 2 farmaci, permettono di arrivare a 20 mesi. La combinazione dei 3 farmaci + farmaci a bersaglio molecolare (es. anti-VEGF, ecc.), arriva a circa 30 mesi. Questo è l'orizzonte medio nel caso in cui il tumore sia metastatico e non.

sia suscettibile alla chirurgia (nemmenometastasectomia). Se con queste terapie si riducono l