Fisiologia del cuore

NERVOSO AUTONOMO

Il cuore è innervato da afferenze autonomiche sia adrenergiche, sia

colinergiche (nervo vago).

Il sistema nervoso autonomo controlla la pressione ventricolare

attraverso il controllo di:

- Il cronotropismo (frequenza)

- L’inotropismo (la forza di contrazione) Focus on Innervazione cardiaca ↑

La gittata cardiaca (Q) è infatti esprimibile come il prodotto della il vago raggiunge il cuore mediante le

frequenza (f) per il volume sistolico (Vs) branche cardiache superiori e inferiori e

toraciche del vago destro e sinistro. Le

Q = f x Vs fibre terminano al nodo senoatriale e (in

misura minore) al miocardio ventricolare.

Le fibre simpatiche derivano dai segmenti

T2-T4 della corda spinale e sono distribuiti

attraverso i gangli cervicali mediani e

toraco-cervicali (o stellati) e dai primi 4

gangli della catena simpatica toracica. Le

fibre passano nel plesso cardiaco e da qui

al nodo seno atriale.

Modulazione del cronotropismo

La stimolazione simpatica accelera il cuore e un contributo importante deriva dalla modulazione della

corrente funny:

- La noradrenalina (NA) si lega al recettore adrenergico B

- Il recettore B attiva la proteina G, che stimola l’adenilato

ciclasi, che aumenta la concentrazione locale di cAMP

- L’cAMP si lega direttamente ai canali funny,

accrescendo la frazione di canali aperti (mediante

shift a destra della curva di attivazione)

- Aumenta la quantità di corrente disponibile durante la

diastole e quindi la pendenza della DD e la frequenza

dell’attività spontanea.

Non solo la correte funny contribuisce all’effetto cronotropo

positivo del sistema adrenergico, in quanto l’aumento della

concentrazione locale del cAMP porta all’attivazione della

proteinchinasi cAMP-dipendente PKA la cui azione di

fosforilazione di diversi substrati partecipa alla modulazione del

cronotropismo.

AZIONE DELLA STIMOLAZIONE VAGALE SUL CUORE: RALLENTAMENTO

L’acetilcolina causa un’iperpolarizzazione del potenziale diastolico massimo e di tutta la fase di

depolarizzazione diastolica, accompagnata da un rallentamento del ritmo spontaneo.

Il rallentamento è dovuto all’iperpolarizzazione che, allontanando il potenziale di membrana dalla soglia dei

pda, prolungava il tempo di raggiungimento della soglia stessa. La presenza di un’iperpolarizzazione è

indicativa di un aumento di permeabilità al potassio, infatti la stimolazione vagale dà luogo alla liberazione

.

di K+. La corrente che dà luogo a questo meccanismo è indicata con ℎ

Un altro meccanismo di modulazione da parte dell’ACh vede

la stimolazione del recettore muscarinico, che causa una

diminuzione della concentrazione intracellulare del cAMP,

quindi una riduzione del numero di canali funny attivati,

mediata dallo shift della curva di attivazione a potenziali più

negativi. La riduzione della corrente If durante la diastole ha

un’azione speculare a quella dello stimolo adrenergico.

L’inibizione della corrente funny e l’attivazione della

corrente intervengono in situazioni diverse, associate

ℎ

a differenti intervalli di concentrazione di ACh:

- L’inibizione della If avviene a concentrazioni di ACh basse

- L’attivazione della corrente avviene a concentrazioni alte.

ℎ

Modulazione dell’inotropismo

La forza di contrazione cardiaca è modulata a livello cellulare dal sistema nervoso autonomo secondo lo

schema di attivazione adrenergica B e di inibizione colinergica. L’azione del secondo messaggero cAMP è in

questo caso mediata da processi di forsforilazione PKA-dipendente e coinvolge particolarmente la corrente

di Ca2+ di tipo L.

Dal momento che nel cuore il meccanismo di accoppiamento eccitazione-contrazione dipende dall’ingresso

di Ca2+, è ovvio che la modulazione della corrente ha un effetto sull’ionotropismo cardiaco.

ATTIVITà MECCANICA DEL CUORE

L’attività cardiaca è costituita da fasi di contrazione e di rilasciamento.

Mentre nel muscolo scheletrico lo sviluppo di forza è affidato alla somministrazione temporale di scosse

semplici e regolato dalla frequenza dei potenziali d’azione del motoneurone; nel miocardio un singolo pda

genera un’unica contrazione (sistole) di ampiezza e durata sufficienti a espellere dalle camere il volume

corrispondente alla gittata sistolica.

Il meccanismo che accoppia l’eccitazione alla contrazione del sarcomero è l’aumento della concentrazione

di Ca2+ libero; a differenza dello scheletrico, il pda cardiaco genera un macroscopico transiente di Ca2+.

Dal picco di transiente, il Ca2+ decade lungo un decorso esponenziale, che termina oltre la completa

ripolarizzazione della membrana plasmatica. Anche nel miocardio il transiente di Ca2+ viene in larga misura

sostenuto dalla liberazione dello ione dal reticolo sarcoplasmatico (RS).

L’elemento sensibile al potenziale di membrana è un canale voltaggio dipendente per il Ca2+ ad alta soglia,

che trasporta la corrente . La denominazione farmacologica di questo canale è DHPR (recettore per le

diidropiridine), in quanto le diitropiridine agiscono come suoi bloccanti.

Questi canali differiscono da quelli scheletrici anche per la mancanza del dominio del piede, che ne media

l’interazione con i RYR (recettori sensibili alla rianodina). Conseguenzialmente alla mancanza di questo

dominio, i canali RYR cardiaci (RYR2) vengono attivati esclusivamente dall’aumento della concentrazione di

Ca2+ nello spazio giunzionale. Questo meccanismo è conosciuto come liberazione di calcio indotta dal

calcio (CICR). 

Il Ca2+ riversato dal citoplasma all’apertura di un canale RYR2 conduce all’attivazione di quelli adiacenti

la CICR è un fenomeno autorigenerativo, che una volta innescato dovrebbe avere dimensione indipendente

dal segnale di Ca2+ che lo ha iniziato.

In contrasto con ciò che è appena stato detto, l’ampiezza del

transiente di Ca2+ e la forza di contrazione da esso innescata,

.

sono funzione continua dell’ampiezza di

Questo paradosso è chiarito dall’osservazione che il transiente di

Ca2+ rappresenta la somma di eventi microscopici quantali,

derivanti dall’attività di unità di rilascio del Ca2+ (CRU). Ciascuna

di esse è costituita dal raggruppamento di decine di RYR sulla

membrana del RS prospiciente a ciascun canale Ca1.2.

L’ampiezza del transiente (globale) di Ca2+ dipende dal numero

.

di CRU reclutate ed è dunque correlato all’ampiezza di La

modulazione di quest’ultima rappresenta il primo livello di

regolazione della contrattilità. Nell’immagine a destra sono

rappresentati gli elementi di accoppiamento eccitazione-

contrazione nel cuore.

Modulazione transiente di calcio

2+ = variabile denominata guadagno dell’accoppiamento EC.

Il principale fattore che regola il guadagno dell’accoppiamento EC è la quantità di Ca2+ contenuta nel lume

,

dell’RS. A parità di un aumento del Ca2+ si traduce in un incremento dell’ampiezza del transiente di

Ca2+ e della forza sviluppata.

Il riassorbimento del Ca2+ verso il lume reticolare è attuato da un trasporto attivo primario, denominato

SERCA (Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase), di cui l’isoforma SERCA2 è espressa nel miocardio.

La costante di velocità di trasporto è proporzionale alla concentrazione di Ca2+ citosolico, inoltre l’attività

di SERCA2 è aumentata da fosforilazione dipendente dalla proteinchinasi A (PKA) e, quindi, da tutti i

recettori che attivano questa chinasi.

La modulazione di SERCA2 da parte della PKA e del Ca2+ è indiretta: questi fattori promuovono la

dissociazione da SERCA2 del fosfolambano (PLB, una proteina inibitoria che limita la funzione di trasporto di

SERCA2).

L’espulsione del Ca2+ dalla cellula avviene attraverso due meccanismi:



- L’antiporto NCX NCX (antiporto sodio/calcio) è un antiporto attivo secondario che scambia 1

Ca2+ con 3 Na+. Ciò rende NCX elettrogenico e sensibile al potenziale di membrana



- Una Ca2+-ATPasi del sarcolemma (PMCA) simile a SERCA è un trasporto attivo primario ad

affinità elevata, ma con flusso massimale limitato (=è sempre attivata, ma sostiene una quota di

trasporto del Ca2+ < 10%).

Omeostasi del calcio intracellulare

I trasporti del Ca2+ da parte di SERCA2 e NCX competono per il pool di Ca2+ citosolico. Le relative velocità

di trasporto sono tali per cui, allo stato stazionario, circa il 70% del Ca2+ presente in sistole viene ricaptato



dall’RS. La quota espulsa dalla cellula è uguale a quella entrata attraverso il sarcolemma il contenuto

intracellulare di Ca2+ rimane così costante.  

- Se il flusso attraverso SERCA2>NCX quota Ca2+ intracellulare>quota Ca2+ espulsa dalla cellula

la cellula guadagna Ca2+

- Se il flusso attraverso NCX>SERCA2quota Ca2+ espulsa>quota Ca2+ intracellulare

Le alterazioni del bilancio dei flussi di Ca2+ fra i compartimenti riguardano la transizione tra stati di

maggiore o minore contrattilità. Quando un nuovo stato è stato raggiunto, un meccanismo omeostatico ha

il compito di stabilizzarlo (flusso netto nullo). Questo meccanismo comprende:

.

- La regolazione a feedback negativo dell’ingresso di Ca2+ attraverso

- La dipendenza dell’attivazione dei RYR2 dal contenuto di Ca2+ nel RS.

- La dipendenza della funzione SERCA2 e NCX dalle concentrazioni di Ca2+ nel citosol.

Meccanismi cellulari di modulazione della forza di contrazione

1. La forza massima sviluppata dal muscolo dipende dalla

lunghezza iniziale della fibra. Tale dipendenza viene descritta

nella legge di Frank-Starling: la pressione massima sviluppabile

nel ventricolo è direttamente proporzionale al volume che la

camera acquisisce al termine della diastole (precarico).

La pendenza della curva di Frank-Starling determina il volume

che il ventricolo raggiunge al termine della sistole e descrive il

limite funzionale del miocardio (elastanza attiva massima Emax).



In breve: maggior riempimento atriale maggior volume

 

telediastolico maggiore distensione delle fibre maggiore

 

forza di contrazione sistole più forte maggiore gittata sistolica.

2. Il secondo tipo di meccanismo di controllo della forza si riferisce alla modulazione dell’elastanza

attiva mas