Fisiologia del cuore

Nervoso autonomo

Il cuore è innervato da afferenze autonomiche sia adrenergiche, sia colinergiche (nervo vago). Il sistema nervoso autonomo controlla la pressione ventricolare attraverso il controllo di:

• Il cronotropismo (frequenza)
• L’inotropismo (la forza di contrazione)

Innervazione cardiaca

La gittata cardiaca (Q) è infatti esprimibile come il prodotto della frequenza (f) per il volume sistolico (Vs): Q = f x Vs. Il vago raggiunge il cuore mediante le branche cardiache superiori e inferiori e toraciche del vago destro e sinistro. Le fibre terminano al nodo senoatriale e (in misura minore) al miocardio ventricolare. Le fibre simpatiche derivano dai segmenti T2-T4 della corda spinale e sono distribuite attraverso i gangli cervicali mediani e toraco-cervicali (o stellati) e dai primi 4 gangli della catena simpatica toracica. Le fibre passano nel plesso cardiaco e da qui al nodo senoatriale.

Modulazione del cronotropismo

La stimolazione simpatica accelera il cuore e un contributo importante deriva dalla modulazione della corrente funny:

• La noradrenalina (NA) si lega al recettore adrenergico B
• Il recettore B attiva la proteina G, che stimola l’adenilato ciclasi, aumentando la concentrazione locale di cAMP
• Il cAMP si lega direttamente ai canali funny, accrescendo la frazione di canali aperti (mediante uno shift a destra della curva di attivazione)
• Aumenta la quantità di corrente disponibile durante la diastole e quindi la pendenza della DD e la frequenza dell’attività spontanea

Non solo la corrente funny contribuisce all’effetto cronotropo positivo del sistema adrenergico, in quanto l’aumento della concentrazione locale del cAMP porta all’attivazione della proteinchinasi cAMP-dipendente PKA la cui azione di fosforilazione di diversi substrati partecipa alla modulazione del cronotropismo.

Azione della stimolazione vagale sul cuore: rallentamento

L’acetilcolina causa un’iperpolarizzazione del potenziale diastolico massimo e di tutta la fase di depolarizzazione diastolica, accompagnata da un rallentamento del ritmo spontaneo. Il rallentamento è dovuto all’iperpolarizzazione che, allontanando il potenziale di membrana dalla soglia dei pda, prolungava il tempo di raggiungimento della soglia stessa. La presenza di un’iperpolarizzazione è indicativa di un aumento di permeabilità al potassio, infatti la stimolazione vagale dà luogo alla liberazione di K+. La corrente che dà luogo a questo meccanismo è indicata con I_K,ACh.

Un altro meccanismo di modulazione da parte dell’ACh vede la stimolazione del recettore muscarinico, che causa una diminuzione della concentrazione intracellulare del cAMP, quindi una riduzione del numero di canali funny attivati, mediata dallo shift della curva di attivazione a potenziali più negativi. La riduzione della corrente I_f durante la diastole ha un’azione speculare a quella dello stimolo adrenergico. L’inibizione della corrente funny e l’attivazione della corrente I_K,ACh intervengono in situazioni diverse, associate a differenti intervalli di concentrazione di ACh:

• L’inibizione della I_f avviene a concentrazioni di ACh basse
• L’attivazione della corrente I_K,ACh avviene a concentrazioni alte

Modulazione dell'inotropismo

La forza di contrazione cardiaca è modulata a livello cellulare dal sistema nervoso autonomo secondo lo schema di attivazione adrenergica B e di inibizione colinergica. L’azione del secondo messaggero cAMP è in questo caso mediata da processi di fosforilazione PKA-dipendente e coinvolge particolarmente la corrente di Ca²⁺ di tipo L.

Dal momento che nel cuore il meccanismo di accoppiamento eccitazione-contrazione dipende dall’ingresso di Ca²⁺, è ovvio che la modulazione della corrente ha un effetto sull’inotropismo cardiaco.

Attività meccanica del cuore

L’attività cardiaca è costituita da fasi di contrazione e di rilasciamento. Mentre nel muscolo scheletrico lo sviluppo di forza è affidato alla somministrazione temporale di scosse semplici e regolato dalla frequenza dei potenziali d’azione del motoneurone, nel miocardio un singolo pda genera un’unica contrazione (sistole) di ampiezza e durata sufficienti a espellere dalle camere il volume corrispondente alla gittata sistolica.

Il meccanismo che accoppia l’eccitazione alla contrazione del sarcomero è l’aumento della concentrazione di Ca²⁺ libero; a differenza dello scheletrico, il pda cardiaco genera un macroscopico transiente di Ca²⁺. Dal picco di transiente, il Ca²⁺ decade lungo un decorso esponenziale, che termina oltre la completa ripolarizzazione della membrana plasmatica. Anche nel miocardio il transiente di Ca²⁺ viene in larga misura sostenuto dalla liberazione dello ione dal reticolo sarcoplasmatico (RS).

L’elemento sensibile al potenziale di membrana è un canale voltaggio-dipendente per il Ca²⁺ ad alta soglia, che trasporta la corrente I_Ca,L. La denominazione farmacologica di questo canale è DHPR (recettore per le diidropiridine), in quanto le diitropiridine agiscono come suoi bloccanti. Questi canali differiscono da quelli scheletrici anche per la mancanza del dominio del piede, che ne media l’interazione con i RYR (recettori sensibili alla rianodina). Conseguenzialmente alla mancanza di questo dominio, i canali RYR cardiaci (RYR2) vengono attivati esclusivamente dall’aumento della concentrazione di Ca²⁺ nello spazio giunzionale. Questo meccanismo è conosciuto come liberazione di calcio indotta dal calcio (CICR).

Il Ca²⁺ riversato dal citoplasma all’apertura di un canale RYR2 conduce all’attivazione di quelli adiacenti; la CICR è un fenomeno autorigenerativo, che una volta innescato dovrebbe avere dimensione indipendente dal segnale di Ca²⁺ che lo ha iniziato. In contrasto con ciò che è appena stato detto, l’ampiezza del transiente di Ca²⁺ e la forza di contrazione da esso innescata, sono funzione continua dell’ampiezza di I_Ca,L. Questo paradosso è chiarito dall’osservazione che il transiente di Ca²⁺ rappresenta la somma di eventi microscopici quantali, derivanti dall’attività di unità di rilascio del Ca²⁺ (CRU). Ciascuna di esse è costituita dal raggruppamento di decine di RYR sulla membrana del RS prospiciente a ciascun canale Ca_1.2.

L’ampiezza del transiente (globale) di Ca²⁺ dipende dal numero di CRU reclutate ed è dunque correlata all’ampiezza di I_Ca,L. La modulazione di quest’ultima rappresenta il primo livello di regolazione della contrattilità. Nell’immagine a destra sono rappresentati gli elementi di accoppiamento eccitazione-contrazione nel cuore.

Modulazione transiente di calcio

Il principale fattore che regola il guadagno dell’accoppiamento EC è la quantità di Ca²⁺ contenuta nel lume dell’RS. A parità di un aumento del Ca²⁺ si traduce in un incremento dell’ampiezza del transiente di Ca²⁺ e della forza sviluppata. Il riassorbimento del Ca²⁺ verso il lume reticolare è attuato da un trasporto attivo primario, denominato SERCA (Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase), di cui l’isoforma SERCA2 è espressa nel miocardio. La costante di velocità di trasporto è proporzionale alla concentrazione di Ca²⁺ citosolico, inoltre l’attività di SERCA2 è aumentata da fosforilazione dipendente dalla proteinchinasi A (PKA) e, quindi, da tutti i recettori che attivano questa chinasi.

La modulazione di SERCA2 da parte della PKA e del Ca²⁺ è indiretta: questi fattori promuovono la dissociazione da SERCA2 del fosfolambano (PLB, una proteina inibitoria che limita la funzione di trasporto di SERCA2). L’espulsione del Ca²⁺ dalla cellula avviene attraverso due meccanismi:

• L’antiporto NCX (antiporto sodio/calcio) è un antiporto attivo secondario che scambia 1 Ca²⁺ con 3 Na+. Ciò rende NCX elettrogenico e sensibile al potenziale di membrana.
• Una Ca²⁺-ATPasi del sarcolemma (PMCA) simile a SERCA è un trasporto attivo primario ad affinità elevata, ma con flusso massimale limitato (è sempre attivata, ma sostiene una quota di trasporto del Ca²⁺ < 10%).

Omeostasi del calcio intracellulare

I trasporti del Ca²⁺ da parte di SERCA2 e NCX competono per il pool di Ca²⁺ citosolico. Le relative velocità di trasporto sono tali per cui, allo stato stazionario, circa il 70% del Ca²⁺ presente in sistole viene ricaptato dall’RS. La quota espulsa dalla cellula è uguale a quella entrata attraverso il sarcolemma il contenuto intracellulare di Ca²⁺ rimane così costante.

• Se il flusso attraverso SERCA2 > NCX, la quota di Ca²⁺ intracellulare > quota Ca²⁺ espulsa dalla cellula, la cellula guadagna Ca²⁺.
• Se il flusso attraverso NCX > SERCA2, quota Ca²⁺ espulsa > quota Ca²⁺ intracellulare.

Le alterazioni del bilancio dei flussi di Ca²⁺ fra i compartimenti riguardano la transizione tra stati di maggiore o minore contrattilità. Quando un nuovo stato è stato raggiunto, un meccanismo omeostatico ha il compito di stabilizzarlo (flusso netto nullo). Questo meccanismo comprende:

• La regolazione a feedback negativo dell’ingresso di Ca²⁺ attraverso I_Ca,L.
• La dipendenza dell’attivazione dei RYR2 dal contenuto di Ca²⁺ nel RS.
• La dipendenza della funzione SERCA2 e NCX dalle concentrazioni di Ca²⁺ nel citosol.

Meccanismi cellulari di modulazione della forza di contrazione

1. La forza massima sviluppata dal muscolo dipende dalla lunghezza iniziale della fibra. Tale dipendenza viene descritta nella legge di Frank-Starling: la pressione massima sviluppabile nel ventricolo è direttamente proporzionale al volume che la camera acquisisce al termine della diastole (precarico). La pendenza della curva di Frank-Starling determina il volume che il ventricolo raggiunge al termine della sistole e descrive il limite funzionale del miocardio (elastanza attiva massima Emax). In breve: maggior riempimento atriale → maggior volume telediastolico → maggiore distensione delle fibre → maggiore forza di contrazione → sistole più forte → maggiore gittata sistolica.
2. Il secondo tipo di meccanismo di controllo della forza si riferisce alla modulazione dell’elastanza attiva.