Farmacoterapia - prima parte

Farmacoterapia lezione 1

Definizioni

• Reazione avversa (ADR, acronimo dall'inglese Adverse Drug Reaction): Una risposta a un farmaco che è dannosa, non intenzionale e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate dall'uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia o per ripristinarne, correggerne o modificarne le funzioni fisiologiche (direttiva UE 83/2001).
• Meccanismo d'azione: Meccanismo cellulare o molecolare che porta all'effetto del farmaco; modificazione di funzioni o processi biochimici nell'organismo. Esempio: legame a un recettore, inibizione di un enzima.
• Effetto: Ciò che la molecola produce nell'organismo. Esempi: antiipertensivo, diuretico, necrosi epatica.

Sistema nervoso autonomo

Quali sono i trasmettitori del sistema ortosimpatico e parasimpatico?

• Acetilcolina è presente nelle fibre pregangliari sia parasimpatiche che ortosimpatiche; nelle fibre postgangliari parasimpatiche; nelle fibre postgangliari simpatiche che innervano le ghiandole surrenali e sudoripare.
• Noradrenalina nelle fibre postgangliari ortosimpatiche.
• Adrenalina è secreta massivamente solo dalla parte midollare delle ghiandole surrenali.

Il sistema nervoso ortosimpatico è caratterizzato da fibre pregangliari molto più corte delle fibre postgangliari, in particolare abbiamo il midollo spinale da cui parte la fibra pregangliare; quindi, i recettori nicotinici per l'acetilcolina e la fibra postgangliare che presenta la noradrenalina e a livello della quale i recettori possono essere nicotinici o muscarinici a seconda dell'organo innervato.

Il sistema nervoso parasimpatico è caratterizzato da fibre pregangliari molto più lunghe delle fibre postgangliari; in particolare abbiamo il midollo spinale da cui parte la fibra pregangliare, quindi, a livello del ganglio i recettori nicotinici per l'acetilcolina, poi, la fibra postgangliare a livello della quale presente il trasmettitore acetilcolina.

Sistema parasimpatico colinergico

Recettori colinergici:

• I recettori muscarinici si trovano nel cuore (a livello dei nodi, seno-atriale e atrio-ventricolare questo è molto importante perché le fibre colinergiche innervano soltanto i nodi, mentre le fibre pregangliari adrenergiche innervano sia i nodi che il tessuto del miocardio, ed è proprio questo che determina i differenti effetti che vedremo studiando i farmaci per il cuore), in numerose ghiandole e nella muscolatura liscia dei visceri (stomaco, intestino). I recettori di tipo muscarinico sono recettori metabotropici, associati quindi a una proteina G. Nello specifico, i recettori M1, M3 e M5 sono accoppiati a una proteina Gq/11 (proteina G di tipo eccitatorio) che promuove l'attivazione della fosfolipasi C (PLC), con conseguente aumento della concentrazione del calcio intracellulare. I recettori M2 e M4, invece, sono accoppiati a una proteina Gi (proteina G inibitrice), la cui attivazione favorisce l'inibizione dell'adenilato ciclasi e la formazione di cAMP, bloccando il passaggio di calcio all'interno della cellula.
• M1, localizzati soprattutto nel sistema nervoso centrale, e nelle cellule gastriche
• M2, presenti a livello della muscolatura degli atri e del tessuto di conduzione del cuore
• M3, localizzati a livello di tutte le ghiandole esocrine (sudoripare, lacrimali, salivari) e nei muscoli lisci
• M4, presenti nei polmoni, nell'utero e nel sistema nervoso centrale
• M5, presenti soprattutto a livello oculare e nel sistema nervoso centrale
• I recettori nicotinici si trovano essenzialmente nelle placche neuromuscolari (per cui sono fondamentali per lo svolgimento di una funzione vitale quale la respirazione), nei gangli e nel sistema nervoso centrale. I recettori nicotinici sono costituiti da cinque subunità, disposte simmetricamente in modo da formare un canale attraverso il quale avviene il flusso ionico (Na⁺, Ca²⁺, K⁺). Ciascuna delle subunità è formata da quattro domini transmembrana, con le estremità N-terminale e C-terminale entrambe dal lato extracellulare. Per la loro struttura, quindi, i recettori nicotinici appartengono alla prima famiglia dei recettori ionotropi pentamerici. Appartengono alla stessa famiglia i recettori GABA-A, i recettori della glicina e i recettori 5HT-3. Sono classificati in due sottotipi, in base al principale sito d'espressione: recettori nicotinici di tipo neuronale NN e di tipo muscolare NM.

Farmaci del sistema colinergico

• Agonisti diretti dei recettori muscarinici
• Agonisti indiretti (inibitori dell'enzima AChEsterasi; enzima che degrada l'ACh):
  • Reversibili
  • Irreversibili
• Antagonisti dei recettori muscarinici:
  • Ad azione periferica
  • Ad azione centrale
• Antagonisti dei recettori nicotinici:
  • Bloccanti neuromuscolari (1. competitivi 2. depolarizzanti)
  • Bloccanti gangliari

Agonisti diretti dei recettori muscarinici

L'agonista principale è l'acetilcolina.

Effetti dell'ACh nei vari distretti:

• Sistema cardiovascolare: Vasodilatazione; Riduzione frequenza cardiaca (cronotropo negativo); Riduzione velocità di conduzione nodo SA e AV (nervo vago) (dromotropo negativo); Riduzione forza di contrazione (inotropo negativo).
• Tratto GI e urinario: Aumento contrazione e secrezione gastrica e intestinale; Contrazione muscolo detrusore della vescica (aumento pressione di svuotamento).
• Effetti vari: Aumento secrezione ghiandole (lacrimali, tracheobronchiali, salivari, digestive, sudoripare); Broncocostrizione; Miosi.

Agonisti indiretti (inibitori dell'enzima ACh Esterasi)

Come funziona l'ACh esterasi?

La porzione catalitica dell'enzima contiene i residui Ser203, His447 e Glu334, i quali attirano l'ACh carica positivamente (in particolare attratta dal residuo glutammico). L'ACh entra nella tasca enzimatica ove c'è il sito esterasico, ovvero un punto in cui l'ACh che è un estere viene tagliato e si ottiene da un lato il gruppo acetile, che rimane attaccato all'enzima, e dall'altra la colina (inattiva) che viene liberata. Quindi, anche l'acetile viene rilasciato dalla tasca enzimatica; dopo deacilazione l'enzima torna attivo allo stato precedente. Il processo è fondamentalmente la scissione del gruppo acetilico dalla colina e l'inattivazione della molecola.

Gli inibitori dell'ACh esterasi sono molecole che hanno la capacità di legarsi in modo più o meno stabile alla tasca catalitica dell'enzima, infatti, sono inibitori del sito esterasico ed hanno un effetto misto; sia muscarinici sia nicotinici.

Gli inibitori vengono classificati in:

• Reversibili: sono essenzialmente gli esteri dell'acido carbammico, che si legano stabilmente al sito catalitico, ma con il tempo possono essere degradati e poi rimossi.
• Irreversibili: sono esteri dell'acido fosforico, che si legano al sito dell'enzima perché fosforilano i siti presenti e spontaneamente non vengono più rilasciati perché la fosforilazione è un legame covalente. Dunque, mediante farmaci è possibile liberare il primo passaggio di fosforilazione del sito catalitico dell'enzima, ma i gruppi fosfato presenti nella tasca fosforilano altri residui amminoacidici per cui alla fine il sito catalitico rimane integralmente fosforilato.

Gli inibitori reversibili, quali gli esteri dell'acido carbammico, sono pesticidi normalmente utilizzati in agricoltura. La normativa è molto stringente, infatti qualora tali molecole fossero utilizzate su prodotti destinati all'alimentazione umana o animale, tali prodotti devono essere raccolti dopo almeno 14 giorni, perché l'emivita di queste molecole nell'ambiente è molto breve. Gli effetti sono tossici in acuto.

Gli inibitori irreversibili, la cui sintesi, utilizzo e detenzione sono illegali, sono i gas nervini. Sono molto semplici da sintetizzare, possono essere esplosivi, sono altamente tossici in acuto, e sono letali; un tempo alcuni derivati meno attivi venivano utilizzati come antiparassitari per gli animali domestici.

Effetti tossici:

1. Eccesso di stimolazione colinergica muscarinica: aumento secrezioni, broncocostrizione, miosi, crampi gastrointestinali, diarrea, bradicardia.
2. Paralisi gangliare e placche: tachicardia, ipertensione, tremore, paralisi flaccida (perché i muscoli non riescono a depolarizzarsi).
3. SNC: irrequietezza, atassia, confusione mentale, convulsioni, coma (perché alcuni farmaci sono in grado di superare la barriera emato-encefalica).

Questi sono danni in acuto, tuttavia studi dimostrano che un'intossicazione da inibitori dell'ACh esterasi porta nel tempo a una degenerazione neuronale, per cui si hanno danni persistenti con deficit in particolare di tipo motorio.

Trattamento dell'intossicazione da inibitori di ACh esterasi

Somministrazione di elevate dosi di atropina (è un antagonista colinergico) e ossime (molecole che riescono a staccare gli inibitori dal sito catalitico dell'enzima, ma nel caso degli inibitori irreversibili, il problema è che una volta staccato il gruppo fosfato dal residuo esso si lega subito ad un altro; quindi, per quanto si somministrino ossime esse non sono in grado di rigenerare l'enzima, mentre ciò è possibile in caso di intossicazione da carbammati). Quindi, l'intossicazione da carbammati se trattata non è letale, mentre l'intossicazione da esteri dell'acido fosforico è letale.

Antagonisti muscarinici

Esempi sono l'atropina, la ioscina (o iosciamina) e la scopolamina. Sono tutte molecole presenti in natura in alcune specie vegetali. Gli antagonisti dei recettori muscarinici possono essere classificati in relazione alla lipofilicità e alla conseguente capacità di attraversare la barriera emato-encefalica (effetti centrali o non centrali). Comprendono quindi molecole destinate al controllo della funzione periferica e farmaci in grado di modulare l'attività colinergica nel SNC.

I farmaci anticolinergici muscarinici vengono utilizzati nel trattamento di diverse malattie, tra cui: incontinenza urinaria; vescica iperattiva (OAB, overactive bladder); broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO); disturbi gastrointestinali; dilatazione delle pupille (midriasi); asma; cinetosi; morbo di Parkinson.

• Uso gastrointestinale: Tale uso deriva dalla necessità di ridurre la motilità intestinale o la secrezione gastrica in risposta a diverse cause (es. fenomeni irritativi, o malattie autoimmuni dell'intestino, o sindrome dell'intestino irritabile, o malattie diverticolari ovvero delle formazioni benigne nell'intestino che possono accumulare batteri e provocare infezione, trattenere residui di cibo provocando infiammazioni). Gli antimuscarinici che vengono usati per gli spasmi della muscolatura gastrointestinale includono le amine terziarie atropina solfato e dicicloverina cloridrato e i composti di ammonio quaternario propantelina bromuro e scopolamina butilbromuro. I composti di ammonio quaternario sono meno liposolubili dell'atropina e pertanto hanno minore probabilità di attraversare la barriera ematoencefalica (quindi, hanno minori effetti centrali). Essi sono anche meno assorbiti. La dicicloverina cloridrato ha un'attività antimuscarinica molto meno marcata dell'atropina e sembra avere attività diretta sulla muscolatura liscia. La scopolamina butilbromuro è proposta come antispastico intestinale; per via iniettiva è utile in endoscopia e in radiologia, dunque a scopo diagnostico.
• Uso in neuropsichiatria: I farmaci antimuscarinici in grado di interagire con i recettori M1 del SNC sono utilizzati per contrastare l'eccessiva attività colinergica che si realizza per la perdita del controllo dopaminergico inibitorio nel morbo di Parkinson e nel parkinsonismo. Il triesifenidile, la benzatropina e la prociclidina sono utilizzati per il trattamento delle forme di parkinson postencefalitico, arteriosclerotico ed essenziale. Sono anche utili nel trattamento dei sintomi extrapiramidali conseguenti ad antipsicotici e limitano le discinesie, le contrazioni spastiche e la scialorrea ma non migliorano la rigidità. Il triesifenidile sembra anche migliorare la depressione psicotica e l'inerzia mentale frequentemente associati al Parkinson. Sono infine utilizzati nel trattamento del tremore essenziale.
• Uso in anestesia: I farmaci antimuscarinici sono utilizzati nella preanestesia per contrastare l'aumento delle secrezioni bronchiali e salivari causato dall'intubazione (quindi, sono utilizzati al fine di facilitare l'intubazione, ed evitare che si possano causare danni, come una lesione delle corde vocali), da procedure chirurgiche delle vie aeree superiori e da alcuni anestetici inalatori. Sono utilizzati per prevenire bradicardia e ipotensione che possono verificarsi con l'utilizzo di farmaci come alotano, propofol e suxametonio. Es. succinilcolina.

Antagonisti nicotinici

Gangliari

Le formule sono diverse e più complesse, anche gli utilizzi sono differenti così come gli effetti. I siti più comunemente bersagliati sono arteriole, vene, e ghiandole sudoripare, e in tali distretti l’effetto degli antagonisti è prevalentemente ortosimpatico, cioè l’effetto del blocco gangliare si traduce in un effetto del blocco simpatico perché viene a mancare la trasmissione postgangliare; in questi distretti si avrà inibizione dell’innervazione ortosimpatica. Tale categoria di farmaci blocca l'azione dell'ACh sui recettori nicotinici gangliari del SNA ortosimpatico e parasimpatico. In altri distretti, quali cuore, iride, muscolo ciliare, tratto GI, vescica, e ghiandole salivari l’effetto sarà l’inibizione dell’innervazione parasimpatica, per cui risulterà una prevalenza di innervazione ortosimpatica.

Usi terapeutici

Per la scarsa selettività e i numerosi effetti collaterali l’uso clinico dei bloccanti gangliari è limitato alla chirurgia e alla terapia di urgenza.

• Induzione di ipotensione controllata paz. sottoposti ad interventi di neurochirurgia, chirurgia ortopedica, chirurgia vascolare, microchirurgia
• Emergenze ipertensive
• Aneurisma dissecante dell’aorta riduzione della pressione nella sede della lacerazione per inibizione dei riflessi simpatici
• Trattamento dell’iperreflessia autonoma nel trauma con lesione alta del midollo spinale manca l’inibizione centrale e predomina il tono simpatico
• Terapia elettroconvulsivante

Neuromuscolari

La giunzione neuromuscolare

Nella giunzione neuromuscolare (o placca motrice) il rilascio di acetilcolina attiva recettori nicotinici di tipo NM. Il rilascio di ACh porta sempre ad un ingresso di calcio (Ca²⁺) e sodio (Na⁺) e rilascio di potassio (K⁺) che serve a garantire la depolarizzazione della membrana. L'ingresso del calcio è essenziale, infatti, assieme al sodio e al rilascio di potassio serve per depolarizzare, ma soprattutto è fondamentale per la contrazione delle fibre muscolari. Quindi, il Ca²⁺ è il segnale di contrazione per cui nella fibrilla le fibre di actina scorrono le une sulle altre. Quando arriva lo stimolo colinergico si ha depolarizzazione della membrana, arriva il Ca²⁺, il cui ingresso depolarizza la membrana e serve per la contrazione.

Somministrando dei bloccanti neuromuscolari dei recettori nicotinici, la conseguenza fisiologica sarà il blocco della contrazione; la placca neuromuscolare si blocca.

In relazione ai farmaci antagonisti dei recettori nicotinici bloccanti neuromuscolari bisogna fare una distinzione in:

• Agenti competitivi: Sono non depolarizzanti, e spesso si trovano in alcune specie vegetali.
  • Meccanismo d'azione: I miorilassanti non depolarizzanti (o competitivi) determinano l'occupazione del sito recettoriale di legame rendendolo indisponibile per l'acetilcolina. Poiché il legame è di tipo competitivo, la loro azione può essere antagonizzata aumentando la concentrazione di acetilcolina.
  • La paralisi muscolare indotta da curari competitivi può essere interrotta da anticolinesterasici come la neostigmina. La decurarizzazione si effettua quando il paziente presenta solo il 25% di risposta muscolare con difficoltà nel parlare, nel deglutire, debolezza muscolatura facciale, disturbi visivi, incapacità a stare seduto senza assistenza.
• Agenti depolarizzanti: I miorilassanti depolarizzanti (o non competitivi) determinano una azione bifasica sulla placca neuromuscolare.
  • Meccanismo d'azione:
    1. FASE I: Si legano al recettore provocando depolarizzazione della membrana (fascicolazioni).
    2. FASE II: La loro permanenza nello spazio sinaptico non ostacola la ripolarizzazione della membrana ma desensibilizza il recettore alla possibilità di nuova attivazione (paralisi flaccida).

Quindi, la differenza sta nel tipo di legame con il recettore, e l'effetto sulla membrana.

Uso clinico:

• Anestesia generale per consentire intubazione tracheale
• Chirurgia per indurre il rilasciamento dei muscoli scheletrici
• Ortopedia per facilitare le manovre di riduzione di fratture e lussazioni
• Unità di terapia intensiva per facilitare la ventilazione controllata
• Esami diagnostici (es. laringoscopia etc.)
• Terapia delle contrazioni tetaniche indotte da tossina tetanica o stricnina

Uso clinico in anestesia: Attraverso l'inibizione del recettore nicotinico ed il blocco specifico della giunzione neuromuscolare riducono la necessità di anestetici e favoriscono un adeguato rilasciamento muscolare dell'addome e del diaframma. Determinano anche il rilasciamento delle corde vocali.