Farmacoterapia - prima parte

INFIAMMAZIONE

L'infiammazione o flogosi è una reazione di difesa acuta o cronica da parte del nostro organismo che reagisce a stimoli dannosi di tipo irritativo, allergico o infettivo. Lo scopo dell'infiammazione è la protezione, l'eliminazione della causa iniziale del danno cellulare o tissutale oltre che l'avvio del processo riparativo.

L'infiammazione comprende diversi fenomeni clinici come:

• vasodilatazione e aumento della permeabilità capillare
• infiltrazione linfocitaria
• gonfiore locale o tumefazione
• arrossamento
• aumento della temperatura corporea (febbre) e dolore.

Le tre fasi delle risposte infiammatorie:

1. Fase acuta transitoria, caratterizzata da vasodilatazione locale ed incremento della permeabilità capillare
2. Fase subacuta ritardata, caratterizzata principalmente da infiltrazione di leucociti e fagociti.
3. Fase proliferativa cronica, nella quale si manifestano degenerazione tissutale e fibrosi.

Lezione

1. Istamina: viene rilasciata dai mastociti ed è responsabile dei fenomeni visibili anche esteriormente, quali vasodilatazione e arrossamento della cute, oltre che la formazione di piccole placche cutanee di tipo puntiforme comuni anche alle reazioni allergiche.
2. Serotonina: viene rilasciata da diverse cellule a livello periferico e dai mastociti; ha il compito di amplificare il segnale dell'istamina.
3. Enzimi lisosomiali: sono rilasciati dalle cellule che muoiono per necrosi (perché le cellule che muoiono per necrosi riversano il loro contenuto enzimatico funzionante anche dopo la morte, il quale va ad danneggiare le cellule circostanti; la necrosi è sempre accompagnata da infiammazione).
4. Prostaglandine PG
5. Tromboxani TX
6. Leucotrieni LT
7. Citochine
8. Specie reattive dell'ossigeno ROS: possono essere secondarie all'instaurarsi di processi anomali per la cellula o possono derivare dalla rottura di cellule.

necrotiche che liberano ROS altrimenti tenute sottocontrollo nell’ambiente cellulare.

➢ Monossido di azoto NO: ha un’azione di potente vasodilatatore (la vasodilatazione è uno dei meccanismichiave dell’infiammazione perché ha il compito di richiamare le cellule del sistema immunitario, in primisi macrofagi, i mastociti, i linfociti, le cellule NK…).

L’immagine riporta schematicamente la cascata dell’acido arachidonico con tutti i prodotti che si formano.

L’acido arachidonico è un normale componente delle membrane cellulari, è anche un co-trasmettitore, infatti, siè osservato che esso viene rilasciato dalle vescicole sinaptiche insieme ai neurotrasmettitori. Esso dà origine aduna serie di sottoprodotti; viene liberato dai fosfolipidi di membrana (nei quali normalmente si trova) da unenzima quale la fosfolipasi A2 (anche la C); una volta liberato l’acido arachidonico è substrato di una serie

Effetto sulla mobilità delle cellule del sistema immunitario: favoriscono anzitutto la chemiotassi, quindi, attirano attraverso il rilascio di mediatori (per lo più citochine) le cellule bianche sul sito di richiamo; sono, inoltre, responsabili di broncospasmo perché hanno un'azione stimolatoria sulla muscolatura liscia bronchiale, e contemporaneamente continuano ad avere l'effetto sull'aumento della permeabilità vascolare.

Nell'interesse del corso è la via delle COX, che, come abbiamo visto, si differenziano in COX1 e COX2. La COX1 è costitutivamente espressa in tutte le cellule, mentre la COX2 è prevalentemente espressa nei processi infiammatori, quindi, viene trascritta ed espressa come risposta ad un evento infiammatorio, in particolare nel caso di un'infiammazione cronica. Il meccanismo è esattamente lo stesso perché i prodotti che si formano sono gli stessi.

Strategie terapeutiche contro...

L'infiammazione

Ci sono fondamentalmente tre strategie terapeutiche, utilizzate in modo scalare:

1. FANS farmaci da banco, vendibili senza prescrizione; sono distinti in diverse classi.
2. Glucocorticoidi sono molecole che mimano l'effetto degli ormoni endogeni; si tratta di derivati o analoghi del cortisone. Questa strategia terapeutica non è mai di primo approccio, a meno di una condizione acuta (es. attacco asma bronchiale, crisi allergica ecc.) perché sono molecole estremamente potenti e, a seconda del dosaggio, hanno un effetto antiinfiammatorio o immunosoppressivo. Vengono, quindi, utilizzati in acuto (in caso di crisi), o, per terapie croniche a dosaggi variabili a seconda del tipo di patologia.
3. Farmaci anti TNFa e anti IL-1 sono anticorpi monoclonali che bloccano questi mediatori dell'infiammazione impedendo la risposta infiammatoria mediata dal sistema immunitario.

La terapia deve, comunque, essere modulata in funzione della patologia.

1. Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS)

Sono un ampio gruppo di farmaci, chimicamente differenti tra di loro, che hanno come meccanismo d'azione comune l'inibizione della sintesi delle prostaglandine. Sono un gruppo eterogeneo di farmaci con effetti biologici non sovrapponibili.

Meccanismo d'azione: blocco delle COX impedendo la formazione della PGG₂. Questo provoca effetti a livello del rene perché le COX sono presenti in ogni distretto dell'organismo, anche nella mucosa gastrica e sono particolarmente presenti nella macula densa→attenzione: qualsiasi molecola che inibisca le COX ha effetti sul rene, quindi, attenzione ai dosaggi e alla durata della terapia. L'azione periferica dei FANS è quella sulle PG, i cui bersagli sono la cute, le articolazioni, i visceri (es. dolori mestruali→le prostaglandine stimolano la contrazione della muscolatura uterina), i vasi. Tutti questi bersagli

Danno luogo alla formazione di uno stimolo dolorifico, il quale viene condotto ai gangli del midollo spinale. Dai gangli del midollo spinale il segnale parte e arriva al SNC. Quindi, i FANS bloccando la sintesi delle PG, quindi, bloccano gli stimoli dolorifici periferici. Invece, gli analgesici oppioidi ad azione centrale bloccano il trasferimento del segnale dal midollo spinale all'encefalo.

COX-1 e COX-2: differenze

• Differenti geni collocati su cromosomi diversi → proteine diverse.
• Entrambe sono collocate sulla membrana cellulare.
• Hanno analogo meccanismo d'azione → dal p.d.v. funzionale non ci sono differenze.
• La COX1 è costitutivamente presente nella maggior parte delle cellule; invece, la COX2 è indotta dall'infiammazione, quindi, sono i mediatori dell'infiammazione, e in particolare l'interleuchina 1, che inducono la trascrizione e l'espressione di COX2.
• Importanti dal p.d.v. chimico farmaceutico sono

Le differenze delle tasche enzimatiche, infatti, grazie ad esse è stato possibile formulare farmaci che agiscono solo sulla COX2.

Differenze strutturali tra COX-1 e COX-2:

• Nella COX1 si trova l'isoleucina.
• Nella COX2 si trova la valina.

La presenza della valina riduce l'ingombro stericodell'isoleucina favorendo il posizionamento della molecola (in particolare, per gli inibitori).

Effetti farmacologici dei FANS:

• Azione antinfiammatoria: L'inibizione della sintesi delle prostaglandine interferisce con il processo infiammatorio acuto e, in minor misura, con quello cronico. L'effetto antinfiammatorio clinicamente si evidenzia più tardi rispetto a quello analgesico.
• Azione analgesica: Attraverso un meccanismo periferico riconducibile alla inibizione locale della ciclo-ossigenasi (in quanto le prostaglandine aumentano la sensibilità delle terminazioni nervose ai mediatori chimici del dolore quali bradichinina e istamina). Sono attivi sul dolore di

• Azione antipiretica:
• Centrale - La più significativa, riconducibile all'inibizione della ciclo-ossigenasi a livello ipotalamico (centro della termoregolazione).
• Periferica - I derivati salicilici inducono un aumento della dispersione di calore (aumento del flusso sanguigno a livello della cute; aumento della sudorazione).
• Azione antiaggregante piastrinica: Attraverso l'inibizione della sintesi di trombossano nelle piastrine; l'azione antiaggregante è caratteristica in particolare dell'aspirina (l'unico FANS utilizzato nelle malattie tromboemboliche), che rispetto agli altri FANS