Farmacoterapia - parte 2

RUOLO DEI RECETTORI DELLE CATECOLAMINE SULLA CONTRAZIONE DELLE CELLULE

MUSCOLARI LISCE

L’attivazione dei recettori α1 porta a produzione di IP3 e rilascio di Ca2+ dai depositi

intracellulari. L’aumento di calcio causa attivazione delle chinasi della catena leggera della

miosina e innesca la contrazione.

L’attivazione dei recettori β2 porta ad aumento di cAMP e attivazione della proteinchinasi A.

Questa fosforila, inattivandola, la MLCK (Myosin Light Chain Kinase) e riduce la probabilità di

interazione actina-miosina provocando il rilassamento della cellula muscolare liscia.

- Gli agonisti preferenziali a1 (metoxamina, fenilefrina) sono impiegati come

ipertensivanti e decongestionanti (vasocostrizione nella mucosa nasale che porta ad un

a riduzione la quantità di liquido interstiziale che si deposita nei tessuti e quindi edema

del tessuto stesso).

- Gli agonisti preferenziali a2 (clonidina) e gli antagonisti a1 (prazosin) sono impiegati

come anti-ipertensivi (no farmaci di prima scelta).

- Gli antagonisti b1 (propranololo, atenololo, …) sono impiegati come anti-ipertensivi,

anti-aritmici, anti-anginosi.

Usati con precauzione: usati come anti-ipertensivi perché favoriscono il rilassamento

della muscolatura e riducono la frequenza cardiaca; però se il paziente soffre di asma si

ha il rischio che l’antagonista b1 si vada a legare anche al recettore b2 e ciò porta ad

una vasocostrizione colinergica e quindi si ha il rischio di scatenare una reazione

asmatica importante.

- Gli agonisti selettivi b2 (salbutamolo) sono impiegati come antiasmatici, perché

favoriscono il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. Sono usati anche per

prevenire le contrazioni uterine premature.

INTERRUZIONE DEL SEGNALE DELLE CATECOLAMINE

In 3 modi: Ricaptazione, Catabolismo, Desensitizzazione recettoriale

- RICAPTAZIONE

I trasportatori delle catecolamine, neurotrasportatori di tipo I, comprendono anche i

trasportatori del GABA e della glicina. Sono proteine di membrana costituite da 12

domini idrofobici transmembrana uniti tra loro da anse extra- ed intracitoplasmatiche

con le estremità N- e C-terminale intracitoplasmatiche. Sono localizzati nei terminali

sinaptici con la funzione di recuperare le molecole di neurotrasmettitore rilasciate

durante l’attivazione neuronale. Questi trasportatori contribuiscono, insieme alla

degradazione enzimatica, alla cessazione dell’attività dei neurotrasmettitori

rimuovendoli dallo spazio sinaptico. I meccanismi di ricaptazione recuperano l’80%

della noradrenalina liberata generando gradienti di concentrazione di circa 1000 volte.

La ricaptazione è un fenomeno saturabile, mediato da trasportatori specifici Na+/Cl--

dipendenti.

Gli antidepressivi triciclici (come imipramina e desipramina) agiscono la ricaptazione

delle CA (serotonina).

- CATABOLISMO

Le principali vie di degradazione delle CA sono la DEAMINAZIONE OSSIDATIVA (operata

dalle monoamino-ossidasi, MAO) e la O-METILAZIONE (operata dalle catecol-

metiltransferasi, COMT). Esistono due sottotipi di MAO: MAO-A (ubiquitarie) (hanno

come substrato preferenziale la serotonina) e MAO-B (neuronali dopaminergiche)

(hanno come substrato preferenziale le CA), localizzate nelle terminazioni, in particolare

sulla membrana esterna dei mitocondri. Con il loro blocco si ha una riduzione delle

degradazione e quindi un aumento della concentrazione del neurotrasmettitore nello

spazio sinaptico, inoltre, viene prolungata l’azione del neurotrasmettitore.

Le COMT sono localizzate sull’elemento post-sinaptico e sono enzimi che trasferiscono il

gruppo metilico ed è un meccanismo di bio-inattivazione di un substrato.

L’iproniazide è un farmaco antidepressivo con effetti ipertensivanti che blocca

irreversibilmente e non selettivamente le MAO (inibitori delle MAO, I-MAO).

La selergina (anti-Parkinson) è un inibitore delle MAO selettivo per le MAO-B.

- DESENSITIZZAZIONE

Diminuzione dell’intensità della risposta anche quando il segnale persiste nel tempo

BERSAGLI FARMACOLOGICI DELLA SINAPSI ADRENERGICA

Gli alfa2 adrenergici agiscono sul recettore presinaptico, l’effetto è una inibizione del rilascio

del neurotrasmettitore, che può essere una catecolammina o una acetil-colina.

Gli antagonisti beta adrenergici bloccano la trasmissione a livello postsinaptico, perché i

recettori beta sono post sinaptici. La cellula post sinaptica può essere una cellula del SNC o

un’altra cellula eccitabile come una cellula dei nodi del cuore.

Gli antagonisti alfa 1 che bloccano la trasmissione a livello post sinaptico.

Gli inibitori del uptake inibiscono l’uptake che è il meccanismo più importante per la

cessazione dell’effetto biologico delle ammine e della serotonina.

A questo punto possiamo dividere i farmaci adrenergici in 2 classi:

Agonisti: Catecolamine, a-stimolanti, b-stimolanti, altre molecole con meccanismi

 diversi

Antagonisti: a-bloccanti, b-bloccanti, altri



Gli inibitori delle COMT hanno poco successo, mentre quelle delle MAO vengo usati come

coadiuvanti

Gli inibitori del uptake (cocaina), e del rilascio (anfetamina che ha più effetti, e la tiramina (si

comporta da falso neurotrasmettitore)(minore effetto)(è un prodotto di degradazione

spontanea delle proteine e si trovano nei formaggi stagionati))

AGONISTI

Catecolamine, a-stimolanti, b-stimolanti, altri con meccanismi diversi

Gli agonisti adrenergici si possono suddividere in:

- Agonisti diretti: suddivisi a loro volta in:

selettivi

o alfa 1: fenilefrina

 alfa 2: clonidina (raramente come antipertensivo)

 beta 1: dobutamina (in terapia intensiva per stimolare l’attività cardiaca)

 beta 2: terbutalina (anti asma e rilassamento muscolatura uterina)



non selettivi (NA, adrenalina, dopamina, catecolammine).

o Beta 1 e 2: isoproterenolo (per stimolare l’attività cardiaca ma ha effetti

 anche sulla muscolatura liscia)

Spesso la differenza tra selettivo e non è data dal dosaggio con cui si dà una molecola.

- Agonisti indiretti (inibitori dei sistemi di ricaptazione e degradazione (fa aumentare la

biodisponibilità))

Inibitori delle COMT

o Inibitori delle MAO: vengono usati come coadiuvanti della terapia del Parkinson.

o Si ha il rischio di avere crisi ipertensive perché se si blocca la degradazione dei

neurotrasmettitori si ha un aumento di stimolazione soprattutto a livello

cardiocircolatorio con effetto ipertensivo.

Inibitori del uptake: cocaina

o Agenti che favoriscono il rilascio di neurotrasmettitori: anfetamina, tiramina.

o L’anfetamina favorisce il rilascio di neurotrasmettitori ma agisce anche legandosi

ai recettori post sinaptici e fa anche da inibitore delle MAO.

La tiramina agisce come falso neurotrasmettitore, agisce come l’anfetamina

competendo con le amine biologiche per entrare nelle vescicole sinaptiche. Essa

è un prodotto di degradazione spontanea di amine che si trovano negli alimenti

(formaggi); per questo si consiglia persone ipertensive di evitare formaggi (sia

per il sodio che per la possibilità di avere alto contenuto di sodio).

- Agonisti ad azione mista

Efedrina (decongestionante nasale (uso topico)) (effetto duplice: agonista non

o selettivo legandosi a tutti i recettori; e favorisce il rilascio di catecolammine)

Caratteristiche:

- inizio dell’azione rapido, infatti usati in terapia intensiva con azioni immediate

- durata dell’azione breve

- non somministrate per bocca

- dati per via periferica non attraversano la barriera ematoencefalica

Adrenalina viene data in poche dosi insieme all’anestetico in modo da ridurre l’assorbimento

dell’anestetico. Questo è dato dall’effetto di vasocostrizione della dopamina nel tessuto nel

quale c’è anche l’anestetico, così da avere una lenta distribuzione permettendogli di rimanere

più tempo nel sito.

Isoproterenolo non si dà come beta 2 agonista perché se si dà come rilassante bronchiale poi

il paziente si trova con la tachicardia, ma può venire usato come stimolante del cuore.

Dobutamina è un analogo della dopamina, ma ha maggior selettività verso i recettori beta 1,

quindi si preferisce questo alla noradrenalina nella terapia di urgenza.

- durata d’azione più lunga

- possono essere somministrate per os

La clonidina agisce sui recettori alfa 2 quindi agisce sul recettore presinaptico per il rilascio di

catecolamine. Non è però mai un farmaco di prima scelta e viene usato solo se le altre terapie

non funzionano.

Il metaproterenolo vista la sua selettività maggiore verso il beta 2 viene usato come

broncospasmo o antiasmatico.

Terbutalina e salbutamolo vengono usati nel parto perché hanno un effetto rilassante sulla

muscolatura uterina.

Il metilfenidato è l’unico derivato dell’anfetamina legale in circolazione e viene usato

nell’iperattività e deficit dell’attenzione. Deficit dell’attenzione è un disturbo psichiatrico che

rende i bambini superattivi, non riescono a dare attenzione, non riescono ad apprendere bene

perché non sono concentrati e possono avere delle reazioni incontrollate. Si è osservato che è

meglio trattare questi bambini perché in età adulta possono avere delle reazioni incontrollate

con problemi di socialità gravi. Il metilfenidato è un farmaco che deve essere seguito dallo

stato. È consentito un trattamento di 3 mesi una volta.

L’efedrina attraversa in parte la barriera ematoencefalica.

CATECOLAMINE ENDOGENE: ADRENALINA

Via di somministrazione:

- Orale: inefficace (viene rapidamente ossidata e coniugata nel fegato).

- Sottocutanea o sottomucosa: assorbimento lento (vasocostrizione locale).

- Intramuscolare: assorbimento più rapido Infusione lenta -> rapido inizio dell’effetto.

Distribuzione: Incapace di entrare nel SNC perché non attraversa la barriera ematoencefalica

Metabolismo: Degradazione rapida principalmente ad opera delle MAO -> breve durata

d’azione

EFFETTI CARDIACI: Potente cardiostimolante, agisce sui recettori β1, predominanti in

miocardio, cellule pacemaker e tessuto di conduzione. Aumento della frequenza cardiaca e

alterazioni del ritmo, sistole più breve e potente, aumento della gittata cardiaca e aumento

del lavoro del cuore e del suo consumo di O2. Diminuzione dell’efficienza cardiaca (rapporto

tra lavoro e consumo di O2).

EFFETTI VASCOLARI: Riduzione del flusso ematico cutaneo dovuta a costrizione di arteriole e

venule. La vasocostrizione cutanea spiega il calo di flusso ematico nelle mani e nei piedi. Dosi

terapeutiche di adrenalina inducono stimolazione dei recettori β2 con azione vasodilatatrice

ed aument