Appunti di farmacoterapia 2 seconda parte

Effetti collaterali dei TCAE

Gli effetti collaterali dei TCAE dipendono da azioni diverse dall'inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina:

• Anticolinergici, M1 legati all'antagonismo sui recettori muscarinici - bocca secca, visione confusa, stipsi, difficoltà di minzione, effetti cognitivi, deliri
• α-adrenolitici, recettori α1 adrenergici legati all'antagonismo - ipotensione ortostatica, tachicardia, vertigini, problemi eiaculatori
• Anti-istaminici, H1 legati all'antagonismo sui recettori - sedazione, sonnolenza, vertigini, aumento di peso
• Cardiotossicità membranare per alterazione della conduzione - ritardo di conduzione, turbe del ritmo

Farmacocinetica:

• Rapidamente assorbiti, si legano fortemente all'albumina dopo somministrazione orale e plasmatica (per il 90-95%)
• Grande volume di distribuzione, si legano anche ai tessuti extravascolari e questo è alla base del loro distribuzione (= tanto farmaco nei tessuti)

poco nel sangue) e della lenta eliminazione; rischio è di non avere e cacia per grande distribuzione, oppure accumulo (farmaco lentamente rilasciato dai tessuti); • vengono metabolizzati nel fegato dove subiscono due principali biotrasformazioni, N-demetilazione e idrossilazione all'anello. Entrambi i tipi di metaboliti sono dotati di attività biologica; • inattivazione per coniugazione con acido glucuronico dei metaboliti idrossilati. L'emivita è lunga. comunque generalmente SSRI Amitriptilina = TCA. Velafaxina = SNRI. Reboxetina = NRI. Fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram —> antidepressivi SSRI. Numeri nelle varie colonne: asx indicata potenza per quanto riguarda inibizione della ricaptazione. Numero più piccolo è associato a molecola più potente —> molecola si usa a concentrazione minore. Ultime tre colonne si riferiscono ad affinità (=capacità di legare) per i recettori. Numero più

altoindica minore a nità. Queste molecole hanno numeri molto grossi riguardo l’a nità —> minore a nità nel regale il recettore. Amitriptilina reagisce anche su altri recettori. Paroxetina —> numero un po’ più piccolo per blocco muscarinico —> ci si può aspettare qualche effetto antagonista muscarinico. Reboxetina è NRI (inibitore di reuptake di noradrenalina) —> numero più piccolo è riferito a noradrenalina. SNRI —> serotonina e noradrenalina. Cetalopram è racemo. Suo enantiomero S (escitalopram) è ancora più efficace nel bloccare il trasportatore di serotonina. Effetti collaterali rispetto ai TCA. Ultime tre molecole hanno minori effetti a causa della scarsa attività bloccante per i recettori dei neurotrasmettitori adrenergici, istaminergici, colinergici. Ci sono comunque effetti collaterali perché serotonina non è coinvolta solo nell’umore.

• disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, gastralgia) moderati e transitori;
• disturbi della sfera sessuale —> impotenza, anorgasmia, riduzione della libido;
• modesti e etti da blocco colinergico e lieve sedazione se presente attività antistaminica—> es. paroxetina. Quindi alcuni disturbi sono farmaco-specifici. Ridurre il più possibile etti collaterali si parte assumendo dose minima e cacePer —>minori rischi di provocare eccesso di serotonina.

Serotonina ha tanti recettori diversi. Possibili etti clinici dell'interazione con i recettori serotoninergici:

• recettori 5-HT —> etto terapeutico;
• recettori 5-HT —> agitazione, ansia, insonnia, disturbi della sfera sessuale, perdita dell'appetito, tremori (EFFETTI COLLATERALI);
• recettori 5-HT (unici recettori ionotropici della serotonina) —> nausea, disturbi gastrointestinali.

cefalea (EFFETTI COLLATERALI). Molecole molto usate —> si può arrivare all’eccesso. Riduzione programmata del dosaggio, non si deve smettere i colpo. RICORDA! SSRI in associazione con gli IMAO possono causare la cosiddetta “sindrome serotoninergica” caratterizzata da tremore, ipertermia e collasso cardiocircolatorio che possono provocare la morte del paziente. Gli SSRI rappresentano attualmente gli antidepressivi maggiormente prescritti. In generale, gli antidepressivi vengono anche utilizzati per altre indicazioni psichiatriche. Ad es. SNRI ansia, generalizzata axina). Possono venire usati anche per soprattutto quella (venlaDinamica temporale degli effetti antidepressivi. Effetti biochimici immediati, delle molecole sono si attuano rapidamente (ore o eventualmente effetti collaterali insorgono rapidamente, effetto qualche giorno), e anche mentre antidepressivo per manifestarsi richiede settimane. Bisogna sostenere il paziente e invitarlo a non sospendere la.terapia.Quando eventi biochimici si sono attuati bisogna aspettare di avere adattamenti molecolari, come sulla sinapsi stessa riguardo il rilascio del mediatore, ipersensitizzazione o desensitizzazione del recettore (adattamento a livello dei recettori), e fenomeni a valle del recettore (cascate molecolari). Recettori monoaminergici e depressione Il trattamento farmacologico determina dei lenti cambiamenti adattativi a livello recettoriale che si sviluppano secondo un andamento temporale simile a quello dell'effetto terapeutico. Studi post mortem condotti sui pazienti hanno visto che pazienti depressi hanno riduzione dei recettori β1 adrenergici. Dopo trattamento cronico con antidepressivi è stato infatti riscontrato che i recettori β1 e α2 sono down-regolati, così come i recettori 5HT2, mentre i recettori α1 non vengono modi cati in maniera rilevante. Recettori α invece sono down regolati —> scoperta di nuove molecole, come NaSSA.che agiscono regolando queste molecole. La ridotta funzionalità dell'inibizione pre-sinaptica (dovuta alla riduzione dei recettori α2) potrebbe facilitare il rilascio di monoammine. In accordo con questo meccanismo, alcuni nuovi antidepressivi, come la mirtazapina, sono antagonisti di vari recettori pre-sinaptici inibitori compresi gli α2-adrenergici. Tuttavia, la perdita di recettori β1 non è conforme alla teoria monoaminergica e gli antagonisti β-adrenergici non hanno azione antidepressiva (nonostante questo effetto sia l'alterazione più consistente riportata fino ad oggi). Ruolo dei recettori 5-HT 1A I farmaci antidepressivi che agiscono sulla serotonina potenziano la neurotrasmissione nelle vie nuclei mesencefalici del rafe serotoninergiche che originano nei e proiettano a varie aree corticali e del sistema limbico (corteccia frontale, ipotalamo, ippocampo). Gli SSRI potenzianola presenza di farmaci che agiscono sulla ricaptazione della serotonina e sulla desensibilizzazione dei recettori 5HT1A. Questi farmaci sono importanti perché la serotonina, nel lungo termine, provoca una diminuzione della sensibilità di questi recettori, il che porta ad un aumento dell'attività dei neuroni. Inoltre, i recettori 5-HT1D si trovano anche nella pre-sinapsi e hanno un'azione inibitoria, bloccando il rilascio di serotonina. Tuttavia, per ottenere la desensibilizzazione di questi recettori è necessario molto tempo. Quindi, se i recettori vengono desensibilizzati, si avrà un aumento dell'attività dei neuroni e quindi un aumento del rilascio di serotonina. Entrambi sono meccanismi che vengono regolati dai recettori 5-HT1, ma richiedono l'azione dei farmaci.

tempo.Il trattamento con SSRI determina un aumento della concentrazione di serotonina non solo al livello delle terminazioni, ma anche a livello dei corpi cellulari localizzati nei nuclei del rafe. Infatti a una iniziale attivazione dei recettori 5-HT, che riduce l'attività dei neuroni serotoninergici, segue una progressiva desensibilizzazione dei recettori somatodendritici e la conseguente disinibizione della trasmissione serotoninergica. La ritardata comparsa dell'effetto terapeutico degli SSRI potrebbe derivare proprio dal tempo necessario all'instaurarsi della desensibilizzazione dei recettori 5-HT somatodendritici.

Ruolo degli autorecettori sinaptici

Un altro effetto della somministrazione prolungata degli SSRI è la desensibilizzazione di autorecettori presenti sui terminali di neuroni serotoninergici. Questi recettori (5-HT nel ratto, 5-HT nell'uomo) svolgono normalmente la funzione di inibire il rilascio di serotonina, limitando così la

quantità di neurotrasmettitore liberato in presenza di una stimolazione sostenuta. Dopo il trattamento con SSRI la loro desensibilizzazione provoca una facilitazione del rilascio, che contribuisce all'aumento dell'efficacia della trasmissione serotoninergica. I vari antidepressivi differiscono quindi per il loro profilo farmacologico. Sempre maggior peso acquisiscono anche aspetti farmacocinetici e metabolici -> quadro in continua evoluzione. Efficacia dei farmaci antidepressivi nel tempo. Trattamento con antidepressivi promuove neurogenesi. Metabolismo degli antidepressivi e citocromi + indicano metabolizzazione. Fluoxetina metabolizzata soprattutto da CYP2D6. CYP1A2 metabolizza non solo la fluvoxamina, ma anche altri farmaci (caffeina, teofillina, ecc.) -> attenzione a interazione con altri farmaci. Studio su 227 pazienti in terapia con antidepressivi. Analizzati due citocromi in particolare. Analisi di questi citocromi ha portato a cambiare

terapia nel 64% dei pazienti —> un farmaco antidepressivo potrebbe non funzionare per problemi di metabolismo legati ai citocromi. Trasportatori per serotonina? A seconda del polimorfismo risposta ai farmaci può essere più o meno lenta. Gli antidepressivi sono una terapia efficace, ma non risolutiva nella totalità dei casi. Occorre ricordare che la scelta della terapia non può essere generalizzata, ma va individualizzata.

Fasi del trattamento:

• inizio —> 2 settimane
• remissione sintomatologica —> 2 mesi
• trattamento di stabilizzazione —> 4 mesi
• sospensione graduale —> 1 mese

Quasi il 50% dei pazienti si autosospende il trattamento nei primi 3 mesi di terapia. Si arriva al 70% nei primi 6 mesi.