Antiinfiammatori, Farmacologia e farmacoterapia

Cap 7: Farmaci dell'infiammazione

Processo infiammatorio

L'infiammazione è costituita da tre fasi:

Fase acuta

Vengono liberati mediatori chimici (autacoidi) come istamina, serotonina, bradichinina, PAF, prostaglandine, leucotrieni, frammenti del complemento (fase umorale) e viene modulata l’espressione delle molecole di adesione e dei loro ligandi (fase cellulare). Istamina, serotonina e bradichinina intervengono nella fase umorale, mentre nella fase cellulare le cellule endoteliali attivate svolgono un ruolo chiave nel reclutamento delle cellule circolanti nel sito infiammatorio. Importanti sono le selettine (L, P, E-selettine) e ICAM-1, molecole espresse sulla superficie delle cellule endoteliari attivate che riconoscono le integrine espresse dai leucociti. Tale interazione, insieme all'attivazione linfocitaria da parte delle chemochine e alla modulazione delle molecole di adesione giunzionale (JAM), permette la cattura dei leucociti, la loro adesione all'endotelio e l'infiltrazione nel tessuto infiammato. I glucocorticoidi ed alcuni FANS agiscono in questa fase.

Fase ritardata o subacuta

I leucociti si accumulano nel tessuto infiammato. I primi ad arrivare sono i granulociti neutrofili e gli eosinofili. I neutrofili uccidono i microrganismi fagocitati alterandone la membrana grazie alla produzione di radicali liberi dell'O₂ e ad enzimi proteolitici. Inoltre rilasciano molte citochine e molecole pro-infiammatorie. Alcune ore dopo giungono anche i monociti che si differenziano in macrofagi e vengono attivati dalle molecole pro-infiammatorie. Essi producono le citochine prodotte anche dai neutrofili, ma anche altre come IL-12, NO e presentano l'antigene ai linfociti T. Questi ultimi producono diverse citochine, in particolare i linfociti CD4+ differenziano in T-helper 1 che producono IFN-a, TNF e IL-10 e T-helper 2 che producono IL-4,5,10,13 e T-helper 17 che producono IL-17,21,22 e T-regolatore. I FANS, alcuni immunosoppressori, e gli anticorpi monoclonali agiscono in questa fase.

Fase cronica

Se la causa dell'infiammazione non viene eliminata si verifica la degranulazione delle cellule infiammatorie e il rilascio di enzimi lisosomiali che possono danneggiare le cellule vicine e causare la liberazione di acido arachidonico e di altri precursori; la stimolazione dei neutrofili può portare inoltre alla formazione di ROS che producono a loro volta danno cellulare.

Segni clinici dell'infiammazione

I segni clinici dell'infiammazione sono: eritema, edema, aumento della temperatura locale, iperalgesia, dolore, e alterata funzione del tessuto o dell'organo infiammato. Arrossamento e gonfiore dipendono dalla dilatazione mediata da PGE₂ e PGI₂, e dall'aumentata permeabilità vasale mediata da istamina e bradichinina. Le prostaglandine sono responsabili anche dell'innalzamento del set point della temperatura, e determinano anche un aumentata sensibilità dei nocicettori agli stimoli dolorifici. Si ritiene infatti che le prostaglandine modulino l'attività del primo neurone della via nocicettiva. I FANS inibendo la COX-2 e riducendo quindi la produzione di prostaglandine hanno un'azione simile a quella degli oppioidi sull'interneurone responsabile della modulazione della trasmissione dolorifica; l'inibizione delle COX comporta quindi un'aumentata disponibilità di AA e dunque un aumento dei prodotti ad azione antidolorifica da esso derivanti come l'Anandamide.

I FANS antagonizzano segni e sintomi dell'infiammazione ma non riescono a modificare i processi alla base del processo infiammatorio, mentre i glucocorticoidi e i farmaci di fondo possono modificare anche l'evoluzione del processo infiammatorio.

FANS

I prostanoidi sono derivati dell'AA, un acido grasso essenziale contenente 4 doppi legami, esterificato nella seconda posizione del glicerolo con 3 principali fosfolipidi di membrana: fosfaditilinositolo, fosfatidilcolina e la fosfatidiletanolammina. L'acido arachidonico viene liberato dai fosfolipidi di membrana in seguito all'interazione di stimoli come istamina, bradichinina, interleuchina, fattori di crescita, che interagiscono con recettori presenti sulla membrana accoppiati a proteine G. Queste ultime attivano alcune fosfolipasi, che si distinguono in: fosfolipasi A2 secretorie attivate da conc. millimolari di Ca²⁺ e rilasciate nell'ambiente extracellulare e fosfolipasi A2 citosoliche attivate da concentrazioni micromolari di Ca²⁺ che vengono attivate in seguito a fosforilazione e traslocate dal citosol a membrane intracellulari. In seguito un enzima, la PGH-sintasi converte l'AA a PGH₂, un endoperossido instabile. La PGH-sintasi è dotata di attività catalitiche: la prima ciclo-ossigenasica che porta alla formazione della PGG₂ e la seconda perossidasica che riduce la PGG₂ a PGH₂.

Esistono isoforme dell'enzima PGH-sintasi: PGH1 (COX1) e PGH2 (COX2). La COX1 è una proteina omodimerica integrata nelle membrane cellulari costituita da 3 parti: una sequenza omologa all'EGF(epidermal growth factor), una che serve per il suo ancoraggio alle membrane e l'ultima che contiene i due siti catalitici. Il sito dell'attività ciclossigenasica è formato da un canale idrofobo lungo e stretto. L'ingresso del canale della ciclossigenasi si trova in prossimità del sito di ancoraggio del sito della membrana cellulare in posizione strategica per ricevere il substrato liberato da uno stimolo. La COX1 è definita costitutiva e interviene nella sintesi immediata dei prostanoidi. La COX2 è inducibile e interviene nella sintesi ritardata dei prostanoidi. Essa è espressa soprattutto da monociti, macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali dei vasi in seguito a stimoli pro-infiammatori come IL-1, LPS e fattori di crescita.

La principale differenza tra le due isoforme è la presenza di un residuo di Valina nella COX2 al posto dell'Isoleucina nella COX1. La catena laterale della Valina è responsabile della formazione di una biforcazione idrofobica nel sito catalitico della COX2 che la rende capace di accogliere molecole ingombranti come i coxib che non riescono ad interagire con la COX1. Sono state identificate anche delle forme varianti della COX1 come la COX3 nel cervello dei cani che sembrerebbe essere più sensibile all'inibizione del paracetamolo.

I FANS competono con l'AA per il legame al sito ciclossigenasico impedendone così la trasformazione a PGG₂, ma non influenzano l'attività perossidasica dell'enzima.

Classi di FANS

• Classe 1: Meccanismo competitivo semplice (ibuprofene). Il complesso enzima-inibitore è facilmente dissociabile. Inibiscono sia la COX1 che la COX2.
• Classe 2: Meccanismo competitivo tempo dipendente, lentamente reversibile (indometacina e coxib). Essi si legano rapidamente e reversibilmente all'enzima formando dei complessi, ma successivamente, se trattenuti nel sito di ancoraggio dei due isoenzimi per un tempo sufficiente, provocano un cambiamento conformazionale della proteina che porta alla formazione di complesso stabile. Si dissociano dal sito attivo solo molto lentamente.
• Classe 3: Meccanismo competitivo tempo dipendente, irreversibile: l'acido acetilsalicilico è il solo FANS appartenente a questa classe. Esso si lega all'Arginina 120 presente nel canale ciclossigenasico con bassa affinità. Quando legata in questa posizione l'aspirina trasferisce il suo gruppo acetile ad un gruppo di Serina situata sopra l'Arg120. Nella COX1 la Ser acetilata è in posizione 529, mentre nella COX2 è in posizione 516. La Ser 529 non è importante per l'attività catalitica dell'enzima ma la sua acetilazione ostruisce il canale della COX nel suo punto più stretto impedendo l'accesso del substrato alla Tirosina.

La durata dell'effetto inibitorio dell'ASA dipende in parte da motivi farmacocinetici (breve emivita del farmaco) e in parte dalla velocità con cui la cellula è in grado di sintetizzare nuove COX. Questo spiega la diversa durata degli effetti farmacologici dell'ASA: alcune ore nel caso dell'effetto analgesico, antipiretico e antinfiammatorio (in funzione della nuova sintesi di COX), alcuni giorni nell'effetto come antiaggregante piastrinico (in funzione del turnover piastrinico).

I coxib sono inibitori selettivi della COX2, derivati diarileterociclici che contengono un gruppo fenilsulfonilico o fenilsulfonamidico. Essi sono celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib (il profarmaco di valdecoxib convertito nel farmaco attivo in seguito a idrolisi epatica). Celecoxib e rofecoxib non hanno un'elevata selettività biochimica, mentre i più recenti coxib ne sono dotati e ciò consente di risparmiare l'attività sulla COX1. I coxib sono stati sviluppati per ridurre gli effetti collaterali, in particolare a livello della mucosa gastrica e a livello renale, dei FANS, ma essi sono dotati di un maggiore rischio cardiovascolare. In particolare il lumiracoxib, sebbene meglio tollerato rispetto ai FANS tradizionali a livello del tratto GI, è stato ritirato dal commercio a causa di seri effetti epatici nei pazienti che lo assumevano.

Assorbimento e metabolismo

L'ASA è rapidamente assorbita nello stomaco e nell'intestino superiore. La Cmax viene raggiunta dopo 30/40min dalla sua assunzione e l'inibizione piastrica è evidente dopo 1h. Diversamente dagli altri FANS, poiché la COX1 piastrinica viene acetilata dall'ASA nel sangue portale prima di subire l'effetto di primo passaggio epatico, dove viene deacetilata ad Acido Salicilico, l'effetto antipiastrinico dell'aspirina è indipendente dalla biodisponibilità sistemica. Nonostante la sua emivita sia 15-20 min, l'inibizione piastrinica dura per tutta la vita delle piastrine (10gg) perché il legame alla COX1 è irreversibile. Poiché ogni 24h il 10% delle piastrine circolanti viene sostituito, soltanto 5/6gg dopo l'assunzione di aspirina il 50% delle piastrine funzionerà regolarmente.

L'etericoxib ha la più lunga emivita, 22h (dose giornaliera). Il parecoxib è il primo coxib somministrabile per via parenterale; in seguito a somministrazione endovenosa è rapidamente convertito a valdecoxib.

Indicazioni

Gli inibitori delle COX hanno effetti antinfiammatori, antipiretici e analgesici. Unica eccezione è il paracetamolo che è utilizzato come analgesico e antipiretico ma non come antinfiammatorio, in quanto sembra inibire le COX prevalentemente a livello del SNC. I FANS sono indicati per il trattamento di infiammazioni dell'apparato muscolo scheletrico, sindromi dolorose vertebrali e cervicali, nevralgie, sciatalgie, cefalee ed emicrania, mal di denti, affezioni neoplastiche e dismenorrea. Essi producono solamente un effetto sintomatico senza influire sui meccanismi patogenetici della malattia. Indometacina e fenilbutazone sono utilizzati per l'attacco acuto di gotta spesso in associazione alla colchicina. Il sulfinpirazone è invece utilizzato nelle forme croniche di gotta. In questa patologia sono invece controindicati i salicilati che competendo a livello tubulare con i meccanismi di secrezione degli urati tendono ad aggravare l'iperuricemia. Vengono utilizzati anche nella sindrome di Bartter, associata ad alti livelli plasmatici di renina, aldosterone e bradichinina, una normale parteriosa, ma resistenza agli effetti pressori dell'infusione EV di angiotensina 2, alcalosi ipokaliemica associata a perdita renale di K+, aumentata produzione renale di PGE₂ e PGI₂ che stimolano il rilascio di renina. I FANS sono utilizzati anche per il trattamento dell'ipercalcemia associata ai tumori, in particolare nei pazienti con metastasi osteolitiche nei quali è stato dimostrato un aumento di produzione di PGE₂ che è un potente induttore dei osteoclasti, e provoca di conseguenza un aumento del riassorbimento osseo e dell'immissione del Ca₂₊ in circolo. Anche i coxib sono utilizzati per il trattamento di patologie infiammatorie come osteoartrosi, artrite reumatoide e spondilite anchilosante.

Reazioni avverse

I FANS a livello GI possono indurre ulcerazione, perforazione, ostruzione e sanguinamento, infatti la biosintesi gastrica dei prostanoidi (PGE₂ e PGI₂) è coinvolta nell'inibizione della secrezione acida dello stomaco, nell'aumento del flusso ematico a livello della mucosa e nella secrezione di muco protettivo a livello dell'intestino. L'inibizione della loro sintesi può rendere lo stomaco più suscettibile al danno.