Antiinfiammatori, Farmacologia e farmacoterapia

MAPK.

IL-1 interagisce con due differenti recettori di membrana: quello di tipo 1 è in grado di trasdurre il

segnale, mentre quello di tipo 2 lega la citochina ma non è in grado di attivare la risposta cellulare.

E’ stato pertanto proposto che il recettore di tipo due agisca da inibitore fisiologico della IL-1. I

glucocorticoidi inducono la trascrizione del recettore di tipo due e ciò può contribuire all’inibizione

degli effetti della IL-1.

I glucocorticoidi contribuiscono alla funzionalità del SNC controllando la glicemia e l’equilibrio

elettrolitico; hanno anche effetti modulatori diretti sui recettori GABA-a, infatti molti pazienti a cui

sono somministrati presentano alterazione dell’umore e si manifestano come euforia,

irrequietezza, insonnia o con depressione o psicosi. La somministrazione prolungata di GC può

causare ipertensione a causa della ritenzione di sodio, vasocostrizione e inibizione di mediatori

causanti vasodilatazione, potenziamento degli effetti di angiotensina e catecolammine. Aumentano

l’escrezione di potassio e promuovono processi catabolici nel tessuto muscolare striato con

riduzione della massa e affaticamento muscolare.

FARMACOCINETICA

I GC sono efficacemente assorbiti per os essendo liposolubili e scarsamente idrosolubili. Sono

assorbiti anche dai siti di applicazione locale come articolazioni, cute e polmone, e ciò può causare

reazioni avverse sistemiche. Cortisolo e prednisolone si legano a due proteine: una globulina, la

transCortina con alta affinità e bassa capacità totale di legame, e l’albumina con bassa affinità e

alta capacità totale di legame. A causa della bassa capacità totale di legame della transcortina la

percentuale di steroide legata varia con l’aumentare della Cp del farmaco. In presenza di bassa o

normale Cp la maggior parte del cortisolo è legato alla globulina e circa il 5% all’albumina. A Cp

elevate i siti di legame della transcortina vengono saturati causando un aumento della quota libera

di farmaco da cui dipende la velocità di eliminazione, che aumenta con la dose somministrata.

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Al contrario metilprednisolone e desametasone si legano preferenzialmente all’albumina e quindi la

loro percentuale di legame e la loro eliminazione non dipende dalla loro Cp. I GC sono

estesamente metabolizzati ed escreti come metaboliti. La presenza di un doppio legame in

posizione 1-2 e di un atomo di fluoro al C6 o al C9 riduce il metabolismo e aumenta la durata

d’azione. Un’altra via di metabolismo è la continua interconversione di cortisolo-cortisone e

prednisolone-prednisone catalizzata dall’enzima 11B-idrossisteroido deidrogenasi che avviene nel

fegato, nel rene e nel colon (cortisone e prednisone sono di per sé inattivi). L’eliminazione dei GC

è ridotta nell’insufficienze epatiche e nell’ipotiroidismo, mentre è aumentata nell’ipertiroidismo.

INDICAZIONI

Possono essere utilizzati nella terapia sostitutiva in patologie surrenaliche o in malattie

immunoinfiammatorie.

L’insufficienza surrenalica può essere primaria se causata da lesioni della corteccia surrenale o

secondaria se causata da lesioni dell’ipofisi anteriore o dell’ipotalamo.

I GC vengono utilizzati nell’insufficienza surrenalica cronica ( malattia Addinson) e in quella acuta

caratterizzata da lesioni surrenaliche ed è spesso la conseguenza di una brusca interruzione di

una terapia con GC ad alte dosi e per lungo tempo. Vengono inoltre utilizzati nell’iperplasia

surrenalica congenita, un disturbo dovuto al deficit di uno degli enzimi necessari per la sintesi dei

corticosteroidi tra cui il più frequente è il deficit di 21-Beta-idrossilasi. La ridotta produzione di

corticosteroidi porta ad un aumento della secrezione di ACTH con conseguente iperplasia della

ghiandola surrenale e iperproduzione di androgeni. Lo scopo della terapia è quello di ristabilire

livelli fisiologici di ormoni steroidei, di ridurre la produzione di ACTH e quindi di androgeni.

I GC vengono utilizzati anche nelle patologie reumatologiche (lupus, artrite), pneumologiche

(asma), ematologiche (leucemie, linfomi, anemie emolitiche autoimmuni, mieloma multiplo, anemia

aplastica, agranulocitosi), nefrologiche (glomerulonefriti), dermatologiche (eczema, orticaria,

angioedema, psoriasi), gastrointestinali ed epatiche (colite ulcerosa, morbo di Crohn, epatite),

infettivologiche (tubercolosi, mononucleosi, polmonite, setticemia da Gram -).

Vengono in genere preferiti i composti ad azioni intermedia non florurati come prednisolone che

hanno minori effetti cutanei e muscolari e permettono una os unica al mattino (quando la

cortisolemia è più elevata e di conseguenza è soppressa la produzione di CRF. In pazienti anziani

con osteoporosi o diabete si utilizza il deflazacort con durata d’azione più breve del

metilpredinisolone, ma con minori effetti iperglicemizzanti e osteopenizzanti.

Uno schema terapeutico per un trattamento cronico in patologie autoimmuni può essere il

seguente:

- Fase di induzione: 1mg/kg/die per os di prednisone in 3-4 somministrazioni

- Fase di consolidamento: 0,5-1mg/kg/die per os di prednisone in 1 somministrazione al mattino

- Fase di mantenimento: minima dose efficace al mattino a giorni alterni

Per quanto riguarda la somministrazione locale si utilizzano composti lipofilici con scarso

assorbimento sistemico ed elevato metabolismo epatico.

REAZIONI AVVERSE

Esse dipendono dalla durata della terapia e dalla dose utilizzata. Uno degli avversi più comuni è la

soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene che può causare una grave sindrome da

insufficienza surrenalica acuta in seguito all’interruzione del trattamento. Il tempo di ripristino delle

normali funzioni dell’asse è proporzionale alla durata del trattamento con GC e può arrivare fino a

12 mesi nei casi di terapie prolungate. I sintomi sono anoressia, letargia, febbre, perdita di peso e

ipotensione posturale. Poichè i GC inibiscono la sintesi di IL-1 e PG che sono in grado di riprodurre

i sintomi della sindrome da interruzione è stato proposto che tale patologia possa essere causata

da un aumento improvviso e eccessivo di produzione di IL-1 e PG in seguito alla cessazione della

somministrazione di GC (effetto rebound).

A causa degli effetti sul metabolismo di carboidrati e proteine i GC causano iperglicemia e

resistenza all’azione dell’insulina, che può causare diabete mellito. Si può verificare la sindrome di

Cushing caratterizzata da alterazioni endocrine come acne, irsutismo, irregolarità del ciclo

mestruale, gobba di bufalo, faccia a luna piena, e obesità del tronco.

I GC causano disturbi del ricambio elettrolitico con ritenzione di sodio e aumentata escrezione di

potassio; ciò comporta alcalosi ipokaliemica e sindromi ipertensive. Il desametasone, for example,

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stimola sia l’espressione di canali epiteliali per il sodio, sia l’attività di questi canali mediante

l’aumentata espressione di una specifica chinasi.

Essi danno anche osteoporosi: la osteoprotegerina (OPG) è un recettore solubile che inibisce

l’attività osteoclastica interagendo con il ligando per la OPG e bloccandone gli effetti fisiologici. Il

ligando della OPG è in grado di stimolare la proliferazione degli osteoclasti e inibirne l’apoptosi. I

GC stimolano l’espressione di tale ligando, mentre inibiscono la sintesi di OPG con la

conseguenza di un’aumentata attività osteoclastica. Tale attività è anche stimolata dall’aumento

della produzione di ormone paratiroideo conseguente alla riduzione dell’assorbimento intestinale di

calcio da parte dei glucorticoidi. Inoltre i GC inibiscono gli osteoblasti, riducendo così la sintesi di

osteocalcina. La somministrazione di GC provaca quindi sia ridotta formazione, sia aumentato

riassorbimento del tessuto osseo.

I GC riducono le difese organiche aumentano l’insorgenza di infezioni opportunistiche.

L’insorgenza di un’infezione durante il trattamento con GC non richiede in genere la sospensione

della terapia, ma è sufficiente aggiungere un chemioterapico. La somministrazione GC causa

effetti diversi sulla funzionalità dei leucociti a seconda della durata del trattamento: all’inizio si

hanno alterazioni della funzionalità dei neutrofili caratterizzate da ridotta capacità di adesione

all’endotelio, seguita da ridotta migrazione verso il focolaio infiammatorio. Anche la fagocitosi è

inibita. Con il prolungamento del trattamento insorgono alterazioni della funzionalità dei macrofagi

e dei linfociti T. In questi pazienti sono stati descritti casi di infezioni micobatteriche (tubercolosi,

micosi e polmonite).

I GC inibiscono la sintesi del collagene 1 e 3 con conseguente riduzione della proliferazione

cellulare: ciò comporta fragilità tissutale e assottigliamento del tessuto sottocutaneo. Aumentano le

ecchimosi (livido, è un tipo di ematoma derivante da un trauma contusivo) e il ritardo nella

guarigione delle ferite.

I GC non dovrebbero essere somministrati nei bambini poiché possono causare un arresto della

crescita a causa dell’inibizione della sintesi proteica. Possono causare cataratta probabilmente

mediante la formazione di addotti covalenti con residui di lisina delle proteine; aumentano la P

endoculare con probabili attacchi di glaucoma.

Una grava ma rara reazione avversa è rappresentata da una miopatia caratterizzata da debolezza

muscolare degli arti e delle articolazioni scapolo-omerale e pelvica. Le reazione muscolari

dipendono da induzione di geni come la glutammino sintasi (glutamina è una proteina rilasciata dai

muscoli nell’atrofia indotta da GC).

I GC causano danno ipocampale inibendo il trasporto di glucosio e la captazione di glutammato

negli astrociti dell’ippocampo, e inibiscono l’espressione dei recettori 5-HT1a. I GC possono

aggravare un ulcera preesistente e sono controindicati in pazienti portatori di alterazioni GI.

I GC vanno utilizzati con cautela e solo se non esistono alternative in pazienti con ulcera,

cardiopatie, o ipertensione con insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale, infezioni

batteriche, psicosi, diabete, osteoporosi, glaucoma.

I GC potenziano gli effetti broncodilatatori degli agonisti ß-2 adrenergici in quanto inducono un

aumento di tali recettori; in presenza di tali farmaci è necessario aumentare le dosi di insulina,

ipoglicemizzanti orali, sedativi ed antidepressivi. L’eliminazione di metilprednisolone e prednisolone

aumenta in presenza di fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, efedrina e rifampicina. La

somministrazione di estrogeni riduce l’eliminazione di G