Farmacologia veterinaria

SECREZIONE ORMONALE

A livello delle cellule beta del pancreas endocrino, la regolazione dell’insulina è legata fortemente alle concentrazioni

plasmatiche di glucosio; quando c’è glucosio le cellule devono utilizzarlo per produrre ATP e questo utilizzo avviene

grazie alla presenza di insulina che permette l’ingresso di glucosio all’interno delle cellule.

Nello stesso tempo però queste elevate concentrazioni di glucosio agiscono a livello delle cellule beta del pancreas,

determinando la liberazione di insulina. Quindi, il glucosio entra nella cellula grazie alla presenza di trasportatori per

il glucosio che sono il GLUT2 (negli altri tessuti varia il tipo di GLUT), il glucosio si lega al GLUT2, entra all’interno della

cellula, viene prodotta ATP attraverso vie biochimiche e questo aumento di ATP determina la chiusura dei canali per

il potassio che sono posti a livello della cellula. Questa chiusura dei canali per il potassio determina una

depolarizzazione della membrana plasmatica della cellula con l’apertura dei canali per il calcio (voltaggio dipendenti)

e l’ingresso di calcio all’interno della cellula. L’ingresso di calcio determina la liberazione dei granuli di insulina, che è

sintetizzata sottoforma di pre-insulina e viene liberata all’esterno.

L’ingresso del glucosio nella cellula promuovere, oltre all’ingresso di calcio extracellulare grazie ai canali per il calcio,

anche, con il pathway visto dell’inositolo trifosfato, la liberazione delle riserve di calcio nel RER; quindi sia il calcio

extracellulare che quello intra contribuiscono a questo rilascio.

I recettori sensibili al calcio (CaR) avrebbero un ruolo importante anche a livello del pancreas endocrino nella

comunicazione cellulare, cioè garantiscono che ci sia una risposta univoca nella liberazione di insulina tra tutte le

cellule beta del pancreas, e sono quelli che regolano la liberazione del paratormone, della vitamina D3 e della

calcitonina.

FERTILIZZAZIONE

A livello della fertilizzazione, il calcio agisce a livello di oocita, a livello di spermatozoo, ma anche nello sviluppo

embrionale.

Nel momento in cui lo spermatozoo arriva a livello dell’oocita, attira una fosfolipasi C (pathway calcio-inositolo

trifosfato) che determina la liberazione di calcio nella cellula. Questa liberazione di calcio è necessaria per la

maturazione cellulare, quindi dà una risposta cellulare che in questo caso è appunto la maturazione, proprio perché

durante l’ovulazione della maggior parte delle specie domestiche (differisce nella cagna), la cellula uovo dei

mammiferi è ferma nello stadio di metafase nella seconda divisione meiotica e progredisce quando arriva lo

spermatozoo. Questa progressione è regolata dal calcio, ma nello stesso tempo il calcio agisce a livello di

spermatozoi permettendo la capacitazione dello spermatozoo e la reazione acrosomiale, che serve per garantire

l’ingresso dello spermatozoo nell’oocita, quindi non solo va ad agire sue queste due cellule germinali, ma va ad agire

anche a livello di sviluppo embrionale, cioè è importante anche nell’organogenesi, in particolare nel SNC, e per lo

sviluppo dell’asse scheletrico.

RISPOSTA IMMUNITARIA

Il calcio, con lo stesso pathway dell’inositolo trifosfato, determina una risposta cellulare che è quella di andare ad

attivare dei particolari fattori di trascrizione presenti nel nucleo che determinano la produzione di citochine, la

proliferazione cellulare, ecc., perché il linfocita T ha un ruolo di difesa, quindi deve sicuramente esplicitare queste

funzioni.

Oltre alla liberazione di calcio dal RE, c’è l’attivazione dei canali store-opereted channel ligando dipendenti posti sulla

superficie della cellula e in questo caso il ligando è praticamente il calcio stesso, quindi la liberazione di calcio dal RE

determina anche l’ingresso di calcio dall’esterno della cellula.

Il calcio ha un ruolo importante anche a livello mitocondriale per la produzione di ATP.

CANCEROGENESI

Il ruolo del calcio è evidente anche a livello delle cellule neoplastiche. Siccome regola tutta una serie di funzioni

cellulari, nelle cellule neoplastiche l’omeostasi del calcio intra ed extracellulare è completamente alterata.

Alcuni farmaci e alcune frontiere della terapia farmacologica delle neoplasie è legata proprio a bloccare i canali del

calcio o le pompe del calcio come la calcio ATPasi, che hanno funzioni predominanti nel regolare l’omeostasi del

calcio.

CONTRAZIONE DEL MUSCOLO STRIATO SCHELETRICO

Il calcio è importante, quando si parla di placca motrice o di giunzione neuromuscolare, che è una tipologia di sinapsi

che è costituita da un assone e da una fibra muscolare, a livello del meccanismo della contrazione muscolare stessa.

Si ha la liberazione delle vescicole di neurotrasmettitore, in questo caso di acetilcolina, la quale si va a legare ai

recettori nicotinici che sono posti a livello della fibra muscolare con, anche in questo caso, l’avvio di un’onda di

depolarizzazione in seguito all’apertura dei canali per il sodio che si trasmette grazie a queste strutture che sono i

recettori diidropiridinici dei tubuli T a livello di reticolo sarcoplasmatico, dove sono presenti i recettori rianodinici e

sono ligando dipendenti; questo legame con i recettori rianodinici determina la liberazione di calcio dal reticolo

sarcoplasmatico, il calcio a questo punto si lega alla troponina C (una subunità dell’actina) determinando dei

cambiamenti conformazionali di modo che i siti attivi sui filamenti di actina si scoprano e avvenga il legame actina-

miosina con conseguente contrazione del muscolo, il tutto avviene ad opera di ATP che è la forza motrice del

meccanismo di contrazione. Una volta che la contrazione è avvenuta ci sarà la liberazione sia del neurotrasmettitore

dallo spazio sinaptico, ma anche l’ingresso del calcio a livello del reticolo sarcoplasmatico grazie la calcio ATPasi.

CONTRAZIONE DELLA MUSCOLATURA LISCIA

La muscolatura liscia ha un meccanismo di contrazione leggermente diverso, perché non si ha un reticolo

sarcoplasmatico, quindi la quota di calcio che è responsabile della contrazione deriva dall’esterno (canali voltaggio

dipendenti di tipo L) e non si lega alla troponina C ma si lega alla calmodulina.

La combinazione calcio-calmodulina va ad attivare un enzima che è la miosina chinasi che fosforila una delle catene

leggere della miosina di modo che possa avvenire il meccanismo della contrazione grazie al legame actina-miosina,

dopo di che c’è un altro enzima che è una fosfatasi che va a defosforilare il tutto e a far venire meno la contrazione.

CONTRAZIONE DEL MUSCOLO CARDIACO

In questo caso, l’importanza del calcio è legata al fatto che il calcio deriva dall’ambiente extracellulare perché le fibre

hanno il reticolo sarcoplasmatico ma non è molto sviluppato e poi il calcio interviene con la ritmicità del nodo seno-

atriale. Il calcio a questo livello va ad agire sempre per la presenza dei canali lenti voltaggio-dipendenti, nel

determinare la cosiddetta fase di plateau (questo avviene anche per la muscolatura liscia) che permette una

contrazione prolungata della fibra muscolare e in questo caso i canali per il sodio sono un po’ secondari.

FARMACI CALCIO ANTAGONISTI

I farmaci calcio antagonisti vanno ad agire in particolar modo sui canali del calcio voltaggio dipendenti di tipo L,

presenti soprattutto a livello della muscolatura liscia e cardiaca.

C’è una riduzione della forza di contrazione miocardica (effetto ionotropo negativo) ed una riduzione della pressione

arteriosa legata ad una riduzione notevole del tono arteriolare e delle resistenze.

Esistono tre diverse classi di farmaci che agiscono principalmente o a livello della muscolatura vasale o a livello del

cuore, in particolar modo i derivati diidropiridinici come l’amlopidina, sono importanti vasodilatatori periferici, ma

anche coronarici, per questo motivo vengono anche utilizzati come farmaci antianginosi, ma difficilmente si

utilizzano come farmaci antiaritmici, quindi difficilmente vanno ad agire a livello cardiaco.

I derivati fenilalchilaminici e i derivati benzotiazepinici, in particolar modo il diltiazem che si utilizza a livello

veterinario, hanno un effetto prevalentemente a livello cardiaco, quindi sono usati più come antiaritmici.

NORMO-CALCEMIA NEL CANE E NEL GATTO

I valori nella tabella sono livelli sierici di calcio e di altri, relativi ad animali adulti.

Ci possono essere dei problemi di base nel prelievo; innanzitutto ci possono essere dei problemi legati proprio al

valore che la macchina ottiene per problemi di campione lipemico o con iperbilirubinemia che possono determinare

dei valori falsamente alti di calcio; bisogna stare attenti agli animali in crescita, perché sono ipercalcemici di per sé.

Un altro problema fondamentale è la quota di calcio legato alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina. Il

calcio extracellulare è ionizzato, legato agli ioni e legato alle proteine plasmatiche. Quando si hanno dei quadri di

ipoalbuminemia, legato quindi ad altre patologie, si possono avere dei valori sottostimati di calcio, cioè si ottiene un

valore di calcio che in realtà è ancora più basso di quello che è realmente perché tutta la quota che è legata alle

albumine è andata via con esse, per questo motivo esiste una formula che prende il nome di formula di calcio

corretto che tiene conto di questo valore.

L’unico anticoagulante usato è l’eparina perché gli altri anticoagulanti possono interferire con il rilievo di calcio che si

va a determinare, e l’eparina non agisce come chelante del calcio.

IPERCALCEMIA NEL CANE E NEL GATTO

L’ipercalcemia è una patologia ma di per sé può essere un rilievo laboratoristico legato ad altre patologie.

Solitamente è più comune nel cane che nel gatto.

La sintomatologia è legata un po’ alle azioni del calcio viste fino ad ora, come per esempio anoressia e letargia,

quindi anche degli eccessi di calcio portano ad un mancato funzionamento di tutti i meccanismi che visti

precedentemente, si ha costipazione perché il calcio agisce a livello della muscolatura liscia del tratto gastroenterico,

si hanno crisi convulsive perché il calcio agisce a livello nervoso, si hanno aritmie perché agisce a livello cardiaco.

Ci sono alcune tipologie di tumori, nel cane principalmente, che determinano la liberazione di una proteina che è

simile al paratormone, per questo motivo si ha ipercalcemia maligna, perché questa proteina va a determinare

quella regolazione del calcio simile al paratormone.

IPOCALCEMIA

Un po’ più interessante è studiare il quadro di ipocalcemia. Nell’ipocalcemia in relazione infatti alle specie

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