Farmacologia generale e farmacoterapia

NATURA DEI FARMACI

I farmaci possono avere diversa natura chimica:

 “semplici”:

Molecole organiche sono la grande maggioranza dei farmaci ed agiscono in

genere con un meccanismo specifico

 Macromolecole biologiche (polimeri): proteine, DNA (sta prendendo sempre più piede

soprattutto con l’avvento degli anticorpi monoclonali nella terapia del cancro)

 Composti inorganici: agiscono con meccanismo non specifico (NaHCO3 che si utilizza

come antiacido per l’acidità gastrica attraverso l’effetto tampone, H2O2)

sostanza composizione:

Secondo la CEE e la Farmacopea ufficiale, ogni o

Cosa è un medicinale?

 Presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane o animali.

 Da somministrare all’uomo o all’animale allo scopo di stabilire una diagnosi o di

ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo o dell’animale.

FARMACI E MEDICINALI

 Un medicinale è costituito da un principio attivo (farmaco) e da eccipienti.

 Il principio attivo è responsabile dell’attività farmaco-terapeutica

 Gli eccipienti hanno varie funzioni, ma non hanno attività farmacologica (sono inerti, poi

vedremo con i bio-equivalenti che un po’ possono interferire nella cinetica, capacità di

assorbimento)

Come nasce un farmaco?

1) C’è un’idea che nasce da una carenza o da dei farmaci che funzionano ma hanno degli effetti

collaterali o da una patologia per cui non c’è alcun farmaco.

2) I chimici farmaceutici mettono a punto moltissime molecole tutte più o meno simili

(cambiano magari i gruppi funzionali)

3) Questi vengono saggiati in (a livello dei computer)

studi in silico

4) Si passa agli per capire quali di queste molecole ha efficacia terapeutica e

studi in vitro

basso profilo tossico

5) Poi ci sono gli sull’animale (molto complessi dal punto di vista burocratico e

studi in vivo

legislativo, perché l’animale non può esprimere un consenso informato, cosa che invece

l’uomo può fare).

6) Dopodiché si richiede l’autorizzazione agli studi clinici all’Istituto Superiore di Sanità e al

Ministero per l’Italia (diverso per ogni nazione)

fasi pre-registrative

7) Ci sono le (prima che il farmaco arrivi in commercio) composti da 3

fasi:

Fase 1: si arruolano poche persone (max 100), in genere uomini, a meno che non sia un farmaco di

genere, e sani. Questa fase è volta a capire le caratteristiche cinetiche del farmaco per capire per

quale via somministrarla, con quali principi attivi, con quali tempistiche e dosi, eventuali effetti

tossici ecc.

Spesso i medicinali si bloccano in Fase 1 per il profilo di tossicità il cui rischio sovrasta il

I farmaci antitumorali generalmente saltano la fase 1 perché già dalla sperimentazione

beneficio.

animale si è visto il grado di tossicità e quindi si chiede l’autorizzazione a saltare la fase 1 per

tutelare i volontari sani.

L’azienda farmaceutica richiede l’autorizzazione indicando a che dose e con quali tempistiche il

farmaco debba essere somministrato ad un certo gruppo di persone. L’ente autorizzativo e gli

esperti valutano se dare l’accesso alla fase 2.

Fase2: c’è un numero

circoscritto di malati (300-500

persone) per non esporre al

rischio un’intera popolazione.

Si devono tenere conto una

serie di (=

Criteri di Inclusione

vengono inclusi nello studio

tutti gli individui maschi che

hanno un’età compresa tra 18

e 36 anni) e (=

di Esclusione

escludo tutti gli individui che

hanno alterazioni renali,

epatiche, chi fuma, chi beve,

chi prende altri farmaci). In

questa fase, i criteri di

esclusione sono importanti

affinché si abbiano dei dati che

non riflettano una variabilità

statistica importante, perché se

si include una popolazione variegata, la possibilità di avere degli effetti variegati è ampia, quindi

c’è il rischio di non vedere un l’effetto che stiamo cercando.

Fase 3: si allarga la popolazione non solo in termini di numeri, ma anche perché vengono incluse le

persone escluse in fase 2. Si richiede l’immissione in commercio del farmaco: l’Europa lo dà

all’EMA, l’America all’FDA. Il 99% dei farmaci viene messo in commercio con una procedura

L’EMA, attraverso due stati membri, decide se mettere in commercio il farmaco.

centralizzata.

Se il farmaco poteva indurre effetti avversi comuni dipendenti dal meccanismo d’azione (es. ulcera

da FANS, ipotensione importante da farmaci antiipertensivi che induce svenimento) già sulle 1000

persone della fase 3, l’EMA può decidere se metterlo in commercio o meno sapendo che ci sono

questi effetti. Ma quando si hanno degli effetti avversi rari indipendenti dal meccanismo d’azione

(es. reazioni anafilattiche alle penicilline) che si presentano su una persona ogni 100.000, è molto

verosimile che io durante la sperimentazione non l’abbia visto. Infatti, la si vede nella Fase 4 che è

la Farmacovigilanza: il farmaco è in commercio ma comunque si vigila su quello che succede. Le

segnalazioni sugli effetti avversi vengono fatte dal libero cittadino, ma possono essere irrilevanti

perché fatte da persone ipocondriache, dai farmacisti e dai medici. In Italia ci sono poche

segnalazioni perché c’è anche un’errata percezione del rischio, ma quando le segnalazioni sono

molte e da varie parti d’Italia si attua una si riunisce il comitato e si valuta

sospensione temporanea,

se lasciare il farmaco in commercio, restringerlo ad una certa popolazione o ritirarlo dal commercio.

LA SPERIMENTAZIONE PRECLINICA



Richiede degli studi ed quando serve?

in vitro in vivo

Per le indagini farmaco-tossicologiche

o Nelle nuove tecniche chirurgiche es. l’intervento di bypass è ormai di routine perché lo si

o sperimenta sulle persone che arrivano al pronto soccorso. Se voglio vedere come è fatto un

cuore post mortem, non lo posso fare perché dopo 2 min che non batte è già necrotico. Di

solito si utilizza il maiale.

Tollerabilità di impianti e protesi: siccome mettere in commercio un farmaco è molto

o costoso, quando è possibile si mettono in commercio integratori alimentari o dispositivi

medici. Gli integratori alimentari, se naturali, spesso sotto una certa concentrazione viene

accettato come tale (l’immissione in commercio è più semplificata) ma se la supera, diventa

farmaco es. acido folico che ha due processi legislativi diversi se considerato integratore o

farmaco. I dispositivi medici possono essere colliri, protesi (non deve essere tossica né dare

una reazione anafilattica.

Innocuità di presidi medici

o

NASCITA DI UN FARMACO

 

Serendipity per casualità es. penicilline

 

Random screening: es. si parte da 400.000 prodotti, si fa un lead compound 1:10000 dove

si testano i farmaci più promettenti; 1 lead su 4 utilizzabile in clinica)

 

Chimica combinatoriale in una settimana si possono preparare 400 composti

strutturalmente correlati

 

Metodi razionali Studio accurato della fisiologia e della fisiopatologia

Individuazione del target biologico

Sintesi di composti disegnati per quel bersaglio

es. antiinfiammatori selettivi per la COX2, antibatterici, antitumorali

DALLA SCOPERTA ALLA VENDITA DI UN FARMACO: LE FASI DELLA RICERCA

Le fasi 1,2,3 non si sovrappongono solitamente ma nel covid si sono sovrapposte. Quindi se tutto va

bene, per mettere in commercio un farmaco ci vogliono 7/8 anni

DRUG REPURPOSING:

l’utilizzo di farmaci che sono

stati messi in commercio per

un’altra patologia, che

vengono provati per una nuova

patologia perché si è visto che

tutte quelle persone che

prendevano quel farmaco per

es. male al ginocchio, avevano

un calo pressorio. Quindi, si è

provato per contrastare

l’ipertensione.

Questo fa risparmiare

tantissimi anni e soldi perché

tutta la fase 1 è già fatta, molte

info le abbiamo dalla fase 2

(farmacocinetica, tossicità,

dosaggio, formulazione,

eccipienti

NIH (= National Institutes of Health) è un ente americano, equivalente in Italia dell’Istituto

superiore di sanità, che nel 2012 ha lanciato un programma di finanziamento per la scoperta di

utilizzi terapeutici nuovi per farmaci già esistenti. È l’ente tecnico che si interfaccia con l’FDA per

tutte le decisioni: se un farmaco può passare dalla sperimentazione pre-clinica a quella clinica, il

parere viene dall’NIH. NAIDA

Una branca dell’NIH è la (= National Institutes of Drug of Abuse) che si occupa delle

“addiction”

NIHMH “Mental

si occupa invece del Health”

SCOPERTA DEL PRINCIPIO ATTIVO

 Identificazione della causa della malattia (bersaglio farmacologico)

 Sintesi chimica (per i farmaci convenzionali. Ora abbiamo un fenomeno in grandissima

evoluzione che è quello dei farmaci biologici) o HTS sulla base del bersaglio

 Isolamento di molecole dai prodotti naturali (ASA)

 – “serendipità”

Scoperta casuale (penicillina)

 Dagli effetti collaterali (es. aspirina, a dosaggi minori, è usato come antiaggregante

piastrinico (cardioaspirina). Lo si è visto perché chi era in cura subcronica o cronica con

l’aspirina andava incontro ad emorragie. Minoxidil per la calvizie, Clorpromazina

 per le psicosi)

 Drug repurposing (es. talidomide; etc) farmaco, per agire, deve legarsi ad un

Come fa il farmaco ad agire dentro il nostro organismo?Il

recettore.

bersaglio, che nel nostro organismo è il Quindi, entra un segnale e ne esce un altro

di TRASDUZIONE DEL SEGNALE)

(Meccanismo 

I segnali possono essere: segnalazione endocrina es. ormoni (secreti da un

a lungo raggio

organo e rilasciati in circolo: se sono vanno in periferia (ci sono comunque ripercussioni sul

idrofili

SNC perché l’ormone mi può segnalare qualcosa in periferia che poi lo segnala a livello del SNC;

se sono vanno al SNC. Ad esempio, l’adrenalina è un ormone dello stress che viene

lipofili

rilasciata insieme al cortisolo in situazioni di stress dal surrene ed entrambi agiscono a lungo raggio

in maniera diversa. L’adrenalina agisce immediatamente e il suo effetto principale è tachicardia,

forza maggiore per correre (vasocostrizione per portare più sangue ai muscoli). Quando poi l’effetto

dell’adrenalina scopare, subentra quello del cortisolo che, essendo lipofilo, arriva al SNC, cosa che

invece l’adrenalina non può fare poiché idrofila (non passa la barriera ematoencefalica) ma ha degli



effetti indiretti sul SNC perché stimola il rilascio di noradrenalina nel cervello a breve raggio

nitroso),

es. istamina, NO (= ossido noradrenalina (viene rilasciata dal neurone nel SNC e agisce lì)

il recettore dell’istamina, a cui si legano i farmaci antistaminici, ha un ruolo fisiologico che diventa

patologico nei soggetti allergici.

Quindi, conoscere il ruolo fisiologico di questi ormoni aiuta a capire il tipo di patologia, come

agisce il farmaco e i suoi effetti collaterali.

es. effetti collaterali del cortisone: aumenta il metabolismo lipidico e glucidico (non può essere dato

ai diabetici perché innalza i livelli di glucosio nel sangue)

Questi recettori sono localizzati sulla membrana cellulare, a livello nucleare e nel citoplasma. Un

farmaco che si lega su un recettore nucleare, lavora sul DNA e sulla trascrizione genica. Questo

processo richiede tempo, quindi non avrò un effetto immediato (come prima l’adrenalina che va sul

recettore di membrana ed ha un effetto immediato; il cortisolo che va, invece, su un recettore

citoplasmatico, poi migra nel nucleo e regola delle sequenze geniche che verranno più o meno

espresse)

Es. Bentelan durante una crisi asmatica: non ha effetto immediato/salvavita (come invece è

l’adrenalina) ma aiuta a riportare l’omeostasi verso la normalità (ci mette un’oretta, ma va

comunque dato subito)

Quindi, non conta quanto il farmaco ci mette ad attraversare la membrana, perché in farmacologia il

fattore limitante è quanto ci mette il farmaco a raggiungere il bersaglio

I RECETTORI

In biochimica, un recettore è una transmembrana o intracellulare, che si lega con un

proteina,

ligando

fattore specifico, definito (endogeno o esogeno, come il farmaco), causando nel recettore

una variazione conformazionale in seguito alla quale si ha insorgenza di una risposta cellulare o un

effetto biologico.

La definizione di recettore assume in ambito farmacologico un significato più ampio rispetto al

recettore qualsiasi struttura che diviene bersaglio del

campo biochimico. Viene infatti definito

farmaco.

Sono recettori per i farmaci:

 Recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni

 Enzimi (COX)

 Canali ionici (calcio-antagonisti)

 Acidi nucleici (antimitotici)

I recettori determinano le tra dose ed effetti farmacologici. Negli studi di fase

relazioni quantitative

1 si decide a che dose dare il farmaco. Queste dosi dipendono da un parametro cinetico (da quando

prendo la compressa, faccio l’iniezione, quanto farmaco arriva alla circolazione sistemica e

all’organo bersaglio) ma l’intensità dell’effetto non sarà soltanto in funzione della dose, ma del

numero di recettori a cui quel farmaco si può legare (abbiamo milioni di recettori). Quindi, la

è tra la dose e l’espressione recettoriale.

relazione quantitativa

Nella fase 2, i criteri di esclusione sono abbastanza marcati (si escludono persone che prendono altri

farmaci, perché gli altri farmaci, come effetto collaterale, potrebbero aumentare/diminuire

“B”

l’espressione proteica generale o di un determinato recettore. Quando prendo il farmaco che si

“X”,

lega al recettore so che dà un certo effetto che ho studiato nella fase 1, ma vedo che mi da un

effetto diverso perché c’è l’interferenza dell’altro farmaco che ha aumentato/diminuito l’espressione

recettoriale. Infatti, nelle un farmaco interferisce con un altro sia dal punto di vista

politerapie

cinetico, quindi nella quantità di farmaco che arriva alla circolazione sistemica, sia dinamico, in cui

“X” “Y” “A”:

il farmaco modifica l’espressione del recettore a cui si lega il farmaco pensavo desse

gli effetti studiati in fase 1 e 2, ma in fase 3 vedo che dà un effetto totalmente diverso (faccio anche

una fase 4).

1. Es. Se si beve con costanza, l’effetto dell’alcol è meno marcato perché c’è un’espressione

maggiore di recettori, quindi per avere lo stesso effetto, si deve bere di più o perché i

TOLLERANZA

recettori sono meno responsivi. Questa viene definita

FARMACODINAMICA, perché è ciò che il tossico sta facendo all’organismo.

“X”,

L’etanolo viene metabolizzato a livello epatico, quindi se ne bevo una quantità una quantità

“Y” verrà metabolizzata dal fegato prima ancora di arrivare al SNC, la restante arriverà al SNC e

poi al fegato per essere metabolizzata. Se bevo frequentemente, il fegato si abitua a metabolizzare

più velocemente l’etanolo perché esprime più citocromi, quindi la quantità di etanolo che arriva al

cervello è minore rispetto a quando si sta in astinenza da un mese.

2. Es. epilettici, barbiturici

3. Es. se vengo da un mese di etanolo e devo prendere una benzodiazepina, questa interagirà

sullo stesso recettore dell’etanolo (recettore del GABA). L’etanolo mi aveva già modificato

l’espressione dei recettori, quindi la benzodiazepina, in base al numero di recettori,

funzionerà di più o di meno e non come avrebbe dovuto. Quindi posso avere

un’intossicazione da benzodiazepina.

4. Es. quando si prende il fenobarbital, si può vietare l’uso concomitante di un certo farmaco o

variarne la dose in funzione del fenobarbital

Possiamo avere delle sostanze che inibiscono il metabolismo epatico, ma non è che

diminuiscono l’espressione dei citocromi, bensì bloccano proprio l’attività del citocromo stesso

legandovisi (anche con un’unica somministrazione).

FARMACOLOGIA GENERALE

FARMACOCINETICA (PK): studio dei fattori che determinano la quantità di farmaco presente nei

vari distretti dell’organismo, in tempi diversi dopo la somministrazione (studio di ciò che

l’organismo fa al farmaco)

FARMACODINAMICA (PD): studio degli effetti biochimici e del meccanismo d’azione dei

farmaci (studio di ciò che il farmaco fa all’organismo)

domanda esame: mi sai definire un parametro farmacocinetico?Che cosa studia la

farmacocinetica?

Quale è il legame tra farmacocinetica e farmacodinamica?

Perché il farmaco possa esplicare il suo effetto, deve raggiungere il sito bersaglio/d’azione: se

questo sito è il sangue e io somministro il farmaco endovena, salto tutti i parametri cinetici e ho

direttamente l’effetto. DOSE

Avrò dato una certa quantità di farmaco sottoforma di (g, mg ecc,) e il primo step è

PLASMA

raggiungere il (circolazione sanguigna).

BIODISPONIBILITÀ

Questa fase indica la del farmaco, ovvero la quota immodificata di farmaco

che raggiunge il plasma.

SITO D’AZIONE

Dal plasma andrà poi al ed esplicherà il suo effetto.

“doppia

Ma tutte queste fasi non sono sequenziali, bensì sono tutti incastrati.

equilibri a freccia”,

Infatti, una parte di farmaco va nel sangue, poi al sito d’azione, poi torna nel sangue, poi nel fegato

dove una parte viene metabolizzata e l’altra ritorna nel sangue ecc.

FARMACOCINETICA

la farmacocinetica è la parte della farmacologia che si divide in 4 fasi:

 Assorbimento

 Distribuzione

 Metabolismo

 Eliminazione dei farmaci.

Per far entrare in circolo un farmaco o lo mettiamo direttamente nelle vene (saltando così la fase di

assorbimento) oppure lo possiamo immettere nel circolo per (gastroenterale-orale-

via enterale

sublinguale-rettale) oppure per (sottocutaneo-intramuscolo-endoveno-intrafecale-

via parenterale

endovena)

Per arrivare all’interno del corpo e raggiungere target cellulari i farmaci debbono attraversare

membrane biologiche. L’attraversamento avviene in genere per DIFFUSIONE e l’energia è fornita

dalla differente concentrazione delle molecole ai due lati della membrana.

Quindi perché raggiunga il circolo il farmaco deve attraversare delle barriere.

L’attraversamento dipende dalla natura chimica del farmaco stesso.

La fase di sperimentazione in cui si studia la

farmacocinetica è la prima fase!

Quindi quando mettiamo il farmaco in

commercio conosciamo tutte le informazioni

dal punto di vista cinetico, che derivano prima

da saggi in vintro che ci danno delle idee

generali.

Nella fase I, al volontario sano come la diamo

la sostanza? Per via orale? In gocce? In

compresse? A che dosaggio? Queste

informazioni le dobbiamo avere dalla

sperimentazione in vintro e da quella animale.

Poi studiamo le caratteristiche per

comprendere la farmacocinetica. (legge la

slide accanto)

VIE DI SOMMINISTRAZIONE PER VEICOLARE I FARMACI ALL’INTERNO

DELL’ORGANISMO

Passaggio di un farmaco da sito di

somministrazione al torrente circolatorio (no

assorbimento in casi di somministrazione

endovenosa).

parenterale:

- Endovenosa

- Intramuscolare

- Sottocutanea

Enterale

- Orale

- Rettale

- Sublinguale

Altre vie:

- Topica

- Inalatoria

- Intracavitaria (molto rara e si usa solo in ambiente ospedaliero)

- Transcutanea

- Transmucosale

VIE PARENTERALI

Tra la via intramuscolo e sottocutaneo ci sta

una grande differenza che si fa risentire anche

sull’assorbimento.

Come fa il farmaco per essere assorbito? Deve

entrare nel torrente circolatorio e viene

assorbimento maggiormente tramite una

somministrazione per via intramuscolare per il

fatto che è più vascolarizzato (più è

vascolarizzata la zona in cui si trova il

farmaco maggiore è la possibilità che

raggiunga più velocemente il torrente

circolatorio e di conseguenza l’assorbimento

sarà più rapido.)

Se l’assorbimento è rapido l’insorgenza

dell’effetto avverrà prima.

ATTENZIONE: non sempre un’insorgenza di effetto rapido è sinonimo di positivo. Può essere

positivo nel momento in cui abbiamo qualcosa di acuto che vogliamo che passi nell’immediato

(il moment si chiama così perché ha un’insorgenza dell’effetto rapido).

Però bisogna stare attenti nel momento in cui l’effetto tossico di un farmaco si raggiunge quasi a

dosi terapeutiche (farmaci con indice terapeutico ristretto). Se di quel farmaco ho un’insorgenza

rapida vuol dire che raggiungo un picco ematico rapidamente!

Non ci sarà mai una soluzione migliore di tutti perché dipende dal farmaco e dalla patologia da

curare

VIA ENDOVENOSA

 il farmaco è somministrato direttamente in circolo

 utilizzata in emergenza (ospedale)

 possono essere iniettati grossi volumi (es: flebo)

 si possono somministrare sostanze irritanti diluite

 aumentato rischio di effetti collaterali (uno dei più comuni è la sepsi in quanto se la

somministrazione non avviene in condizioni sterili si può avere infezione batterica. Ci

possono essere problemi dell’immissione di bolle di aria con conseguenti emboli. Questa

problematica è risolta grazie ai nuovi sistemi ma nei paesi sotto-sviluppati questo problema

permane)

 l’infusione deve essere lenta

 non si possono somministrare sostanze oleose

Qua non ci sono problemi di assorbimento perché il farmaco viene immesso direttamente in vena

es di effetti tossici improvvisi:

Se un paziente