Farmacologia generale

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI PER OCCUPAZIONE DEL RECETTORE

• Farmaci agonisti -> attività intrinseca = 1

o FARMACI CHE SI LEGANO AD UN RECETTORE E GENERANO UNA RISPOSTA BIOLOGICA,

CHE È LA STESSA MEDIATA ANCHE DA AGONISTI ENDOGENI PER LO STESSO RECETTORE

o Competono con i mediatori endogeni, quindi il farmaci si lega più probabilmente

▪ se è presente in maggior quantità della molecola endogena

▪ se ha affinità maggiore per il recettore rispetto alla molecola endogena

indice dell’affinità per il recettore

o POTENZA: -> dipendente dalla dose

▪ alta potenza -> curva dose-risposta spostata a sinistra, DE50 inferiore

▪ bassa potenza -> curva dose-risposta spostata a destra, DE50 maggiore

misura dell’entità massima dell’effetto che il farmaco può indurre

o EFFICACIA: -> intrinseca del

farmaco

▪ alta efficacia -> curva dose-risposta che raggiunge valori più alti

▪ bassa efficacia -> curva dose-risposta che raggiunge valori più bassi

• Farmaci antagonisti -> attività intrinseca = 0

o FARMACI CHE SI LEGANO AD UN RECETTORE MA CHE NON INDUCONO ALCUNA RISPOSTA

BIOLOGICA

Perturbano gli equilibri di interazione delle molecole endogene generando un’inibizione

o indiretta

o Si classificano ulteriormente in

▪ antagonisti competitivi: si legano in modo reversibile sullo stesso sito recettoriale

dell’agonista endogeno (con cui competono), riducendone la potenza ma non l’efficacia

▪ antagonisti non-competitivi: si legano in modo irreversibile sullo stesso sito recettoriale

dell’agonista endogeno tramite legame covalente o su un sito allosterico causando

alterazione conformazionale del recettore e impedendo all’agonista endogeno di

riconoscerlo, ne riducono l’efficacia ma non la potenza

• Farmaci agonisti parziali -> attività intrinseca tra 0 e 1

o FARMACI CHE SI COMPORTANO DA AGONISTI O ANTAGONISTI A SECONDA DELLE

CONDIZIONI DEL SISTEMA NEL QUALE VENGONO SOMMINISTRATI

o Sono utilizzati per modulare sistemi fisiologici complessi

o Hanno attività intermedia (meno efficaci degli agonisti endogeni), il che significa che

quando gli agonisti endogeni sono presenti in quantità elevate, l’agonista parziale ne riduce

▪ l’effetto perché compete con essi ma produce minore risposta l’agonista parziale ne

▪ quando gli agonisti endogeni sono presenti in quantità minime,

aumenta l’effetto perché la risposta intermedia che dà si somma a quella endogena scarsa.

CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI PER RECETTORI COSTITUTIVAMENTE ATTIVI

• attiva (aumentano l’attività

Agonisti -> affinità maggiore per la forma del sistema)

• affinità uguale per forma attiva e inattiva (non modificano l’attività del sistema)

Antagonisti ->

• affinità maggiore per la forma inattiva (riducono l’attività del sistema).

Agonisti inversi ->

CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI IN BASE ALLA STRUTTURA MOLECOLARE

• Recettori a canale ionico (ionotropici): permettono il passaggio di ioni in risposta al legame con il farmaco

• Recettori associati a proteine G (metabotropici): attivano cascata di segnali intracellulari con proteine G

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• Recettori con attività tirosin-chinasica: attivano cascata di segnali intracellulari per attività TK intrinseca

• Recettori nucleari: regolano la trascrizione genica il risposta al legame con farmaci lipofili (passano la MP).

VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE PER RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE G

PLASTICITÀ RECETTORIALE

La somministrazione cronica di un farmaco induce il sistema recettoriale cellulare a rispondere in modo da

contrastarne gli effetti, tramite meccanismi detti di plasticità recettoriale.

Si sviluppa così la tolleranza farmacodinamica che si manifesta come:

• desensitizzazione recettoriale contro i farmaci agonisti

o riduzione della quantità di recettori sulla superficie recettoriale (down-regolazione)

o fosforilazioni recettoriali che riducono la capacità di legare il farmaco

o evoluzione dello stato in attivo in stato di desensitizzazione, con difficoltà a tornare nello staso di

riposo

• supersensibilità recettoriale contro i farmaci antagonisti

o aumento della quantità di recettori sulla superficie recettoriale (up-regolazione)

o riduzione della normale degradazione dei recettori

o incremento dei secondi messaggeri e della sensibilità delle vie di trasduzione del segnale.

EFFETTO DI RIMBALZO

La sospensione improvvisa della somministrazione di un farmaco antagonista fa sì che i fenomeni di supersensibilità

causino un’amplificazione dell’effetto

recettoriale instaurati durante la terapia (es. aumento dei recettori)

fisiologico prodotto dalla molecola endogena: si tratta dell’effetto di rimbalzo. Per questo motivo è necessario

sospendere la terapia gradualmente.

ORIGINE E SVILUPPO DEI FARMACI

FARMACI DI ORIGINE NATURALE

Due branche si occupano di questi farmaci: la farmacognosia e la fitoterapia.

FARMACI SINTETICI O SEMISINTETICI

Il principio attivo viene prodotto totalmente o parzialmente con metodi chimici, partendo da una molecola già presente

in natura. Questo ambito è aiutato dalla chemoinformatica, una branca della bioinformatica che sfrutta database

contenenti milioni di strutture chimiche che permette di individuare sostanze in grado di legare un target di interesse

(simulazione in silico).

FARMACI BIOLOGICI O BIOTECNOLOGICI

Il principio attivo viene prodotto da organismi viventi (procarioti o eucarioti) e poi modificato tramite tecniche di

ingegneria genetica. La tecnica più utilizzata è quella del DNA ricombinante, che permette di produrre molecole

quasi uguali a quelle umane che riducono al minimo la possibilità di scatenare reazioni di ipersensibilità.

OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO (ASO) E SHORT INTERFEERING RNA (SIRNA)

dell’espressione genica

Si tratta di farmaci biotecnologici che consentono il controllo post-trascrizionale grazie

alla loro capacità di ibridarsi con uno specifico mRNA target rendendolo non accessibile per la traduzione e

portandolo alla degradazione.

NANOTECNOLOGIE

Si tratta di nanostrutture per il rilascio controllato di farmaci, protesi e sensori, scarsamente immunogene. 9

FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE (FARMACI INTELLIGENTI)

Questi sono farmaci in grado di riconoscere e legare in modo specifico una determinata molecola target. Sono

utilizzati nell’ambito della medicina personalizzata e soprattutto nell’oncologia.

I loro nomi terminano in:

• -MAB (monoclonal antibody) superficie cellulare, bloccandone l’azione

o Legano proteine extracellulari o recettori sulla

o Si possono sotto-classificare in base all’origine in:

▪ -XIMAB (25% murino)

▪ -ZUMAB (5-10% murino)

▪ -UMUMAB (100% umano)

o es. trastuzumab (anti-HER2/neu), rituximab (anti-CD20), daratumumab (anti-CD38)

• -INIB (inhibitor)

o Legano enzimi intracellulari inibendo la trasduzione del segnale

o es. imatinib (inibitore tirosin chinasi BCR-ABL), erlotinib (inibitore della tirosin chinasi di EGFR)

• -MUS (immunosuppressant)

o Legano il complesso mTOR, inibendo crescita, proliferazione e motilità leuocitaria

o es. sirolimus e tacrolimus (per evitare il rigetto di trapianti), everolimus e temsirolimus (per carcinomi)

• -MIB (proteasome inhibitor)

o Inibiscono il proteasoma (sistema intracellulare che degrada le proteine ubiquitinate)

o es. bortezomib (inibitore del proteasoma 26S), carfilzomib (inibitore del proteasoma 20S)

• -RIB (PARP inhibitor)

o Inibiscono le chinasi ciclina-dipendenti e PARP (poli-ADP-ribosio polimerasi, riparazione del DNA)

o es. pablociclib (inibitore CDK4/6), olaparib (inibitore di PARP).

DELL’APPROVAZIONE

FASI DI UN NUOVO FARMACO

• Fase di ricerca e sviluppo pre-clinico (2-4 anni) -> ricerca in silico, in vitro e in vivo, in questa fase vengono

messe sotto brevetto le molecole e vengono identificate le loro porzioni con azione farmacologica, si

modificano poi le catene laterali per conferire caratteristiche farmacocinetiche migliori

• Fase di sviluppo clinico (6-7 anni)

o STUDIO DI FASE 1 (first-in-human)

▪ numero limitato di volontari sani, solitamente <100

▪ si valutano sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica della molecola

o STUDIO DI FASE 2 (studi esplorativi terapeutici)

▪ numero maggiore di pazienti, solitamente diverse centinaia

si valuta l’efficacia preliminare del farmaco nel trattamento

▪ della malattia e si monitora la

sicurezza

o STUDIO DI FASE 3 (studi registrativi)

▪ numero più ampio di pazienti, da centinaia a migliaia

si conferma l’efficacia del

▪ farmaco, si monitora la sicurezza

▪ si confronta con terapie standard e placebo tramite

• studi multicentrici internazionali

• studi in doppio cieco

• studi randomizzati

• studi controllati verso placebo

• Revisione e approvazione (6 mesi-2 anni): il produttore farmaceutico raccoglie tutti i dati pre-clinici e clinici

e li presenta all’autorità regolatoria competente (FDA, EMA), che li esamina e tramite un comitato

approva/non approva il farmaco

• Sorveglianza dopo l’approvazione (prescrizione e farmacovigilanza).

OGNI NUOVO FARMACO DEVE ESSERE ALMENO PIÙ EFFICACE, MENO COSTOSO O CON MENO EFFETTI

COLLATERALI RISPETTO AI FARMACI CHE SI TROVANO GIÀ IN COMMERCIO (è necessario un beneficio per

l’approvazione).

EFFETTO PLACEBO ED EFFETTO NOCEBO

Si parla di effetto placebo per definire reazioni positive (miglioramento dei sintomi) del paziente alla

di una terapia, che non derivano dall’effetto dei principi attivi ma dalle attese positive dell’individuo.

somministrazione

Si parla invece di effetto nocebo per descrivere le reazioni spiacevoli (effetti collaterali) che si manifestano in

seguito all’assunzione di una attivi e che dipendono dall’aspettativa estremamente

terapia che non contiene principi

negativa del paziente.

POSSIBILITÀ DI ACCELERAZIONE DELLE PROCEDURE DI APPROVAZIONE FARMACOLOGICA

• Orphan-drug designation, farmaci per malattie rare hanno una via preferenziale e standard meno rigidi

• Breakthrough therapy designation, terapie salvavita innovative hanno una via preferenziale 10

• Priority review (approvazione in massimo 6 mesi)

• Rolling review (FDA/EMA seguono direttamente lo studio).

STUDI CLINICI ONCOLOGICI

• studio clinico che valuta l’efficacia di un farmaco in più tipi di tumori, ma con una specifica

Basket-trial:

mutazione genetica comune, pazienti con diversi tipi di tumori sono selezionati proprio in base alla presenza

dell’a