Farmacologia e tossicologia delle sostanze d’abuso

LEZIONE 2

DOPAMINA, STIMOLI NATURALI E APPRENDIMENTO ASSOCIATIVO

Esistono diversi modelli animali per studiare i meccanismi delle sostanze

d abuso, e tecniche speci che per misurare i neurotrasmettitori coinvolti. Una

delle principali è la microdialisi transcerebrale, che permette di quanti care la

dopamina extracellulare in regioni speci che del cervello.

È stato veri cato sperimentalmente che gli animali, quando possono

autosomministrarsi una sostanza d abuso, mostrano un aumento della

dopamina.

Lo stesso accade anche con stimoli naturali piacevoli (cibo appetitoso,

biscotti, gusti nuovi, o ̶ nei maschi di ratto ̶ la presenza di una femmina in

estro).

Regione coinvolta: la shell del NAcc

Nella shell del nucleus accumbens (NAc) arrivano le bre dopaminergiche

provenienti dalla VTA.

Gli studi di microdialisi nei roditori hanno mostrato che:

• La presentazione di stimoli naturali piacevoli provoca un aumento della

dopamina nella shell del NAc.

• L e etto è maggiore quando lo stimolo è nuovo, saliente e

particolarmente appetitivo (es. un nuovo gusto molto gradito: i

Fonzies , nei classici esempi dei docenti).

• La curva di dopamina mostra un picco subito dopo la presentazione/

consumo dello stimolo.

In altre parole: più lo stimolo è nuovo e sorprendente, maggiore è il rilascio di

dopamina.

ff fi fi fi fi fi

Stimoli naturali e abituazione

Quando lo stimolo è un rinforzo naturale (non una droga):

• L aumento di dopamina si riduce rapidamente con esposizioni ripetute.

→ Questo fenomeno è chiamato abituazione.

• Nelle esperienze successive, il piacere rimane, ma non dipende più

principalmente dalla dopamina.

Secondo i modelli neurobiologici più accreditati:

• Nelle prime esposizioni, il rilascio di dopamina è una conseguenza del

piacere provato durante la consumazione.

• Successivamente, la dopamina non è più responsabile del piacere

consumatorio, ma assume altri due ruoli chiave (apprendimento e

piacere anticipatorio).

I due ruoli della dopamina

1. Consolidamento dell apprendimento associativo

Il rilascio di dopamina iniziale è fondamentale per:

• associare lo stimolo piacevole ai contesti in cui compare

(es. ambiente, suoni, orari → stimoli condizionati)

• consolidare l apprendimento incentivo, cioè l attribuzione di salienza agli

stimoli che predicono il piacere.

La dopamina, quindi, all inizio serve per insegnare al cervello che quello

stimolo è importante.

2. Piacere anticipatorio (appetitivo)

Con le esposizioni ripetute:

• la dopamina viene rilasciata prima della consumazione cioè durante la

fase anticipatoria e corrisponde al cosiddetto piacere appetitivo

(aspettativa, desiderio, wanting).

Questo è il motivo per cui animali che hanno appreso l associazione con un

forte rinforzo mostrano:

• aumento della dopamina nel NAc anche quando vedono solo lo stimolo

predittivo, anche in assenza della ricompensa reale.

Conclusione

Gli animali abituati ad associare un determinato stimolo a un intensa

grati cazione sviluppano un elevata risposta dopaminergica già alla semplice

presentazione del segnale condizionato (luce, suono, contesto), prima ancora

della ricompensa.

DIFFERENZA TRA STIMOLI NATURALI E DROGHE: DOPAMINA E

ABITUAZIONE

Quando il rilascio di dopamina non aumenta più, si può comunque provare

piacere:

→ Il piacere da stimoli naturali non dipende in modo primario dalla dopamina.

Dopo le prime esposizioni, infatti, la dopamina non è più responsabile del

piacere consumatorio, che continua a essere presente grazie ad altri sistemi

(oppioidi endogeni, endocannabinoidi, ecc.).

Da qui nasce la domanda fondamentale:

MA ALLORA… COSA ACCADE DI DIVERSO CON LE DROGHE?

Secondo i dati ottenuti dagli studi di microdialisi cerebrale, esiste una

di erenza cruciale tra:

• stimoli naturali

• stimoli farmacologici (sostanze d abuso)

ff fi Con le droghe: aumento MASSIVO e PERSISTENTE della dopamina

Le sostanze d abuso provocano un aumento notevole e ripetuto della

dopamina nella shell del NAc, e soprattutto: questo aumento NON va incontro

ad abituazione.

Anche dopo molte somministrazioni, la dopamina continua ad aumentare con:

• la stessa intensità

• o addirittura con una risposta più marcata, in alcuni casi

In altre parole: AUMENTO DI DOPAMINA SENZA ABITUAZIONE.

Con gli stimoli naturali (non droghe)

• Le prime esposizioni aumentano la dopamina.

• Le esposizioni successive → la risposta dopaminergica si attenua.

• Si veri ca abituazione.

• Il piacere rimane, ma non è più dopamina-dipendente.

PERCHÉ QUESTA DIFFERENZA È COSÌ IMPORTANTE?

1. Con le droghe, niente abituazione = dopamina costante =

apprendimento patologico

La dopamina rilasciata dalle sostanze d abuso:

• continua a consolidare le associazioni tra la droga e tutti gli stimoli

esterni circostanti

(luoghi, persone, orari, stati emotivi)

• ra orza eccessivamente gli stimoli condizionati

• rende la ricompensa farmacologica enormemente più saliente rispetto

agli stimoli naturali

ff fi Questo porta a:

• craving patologico

• ricerca compulsiva della sostanza

• perdita di controllo

2. Spiegazione sintetica dell abituazione

ABITUAZIONE = quando uno stimolo naturale è ripetuto, il cervello impara

che non serve più rilasciare grandi quantità di dopamina → quindi la dopamina

non aumenta ogni volta.

→ L apprendimento si stabilizza e non cresce in modo patologico.

3. Con le droghe accade l opposto

Le droghe producono spike dopaminergici enormi e costanti, che:

• attivano ripetutamente i neuroni dopaminergici

• potenziano (troppo) le sinapsi coinvolte

• consolidano in modo eccessivo l associazione droga → stimoli ambientali

Questo genera: craving intenso e ricorrente, anche dopo lunghi periodi di

astinenza (perché basta lo stimolo esterno per riattivare i circuiti).

CONCETTO FINALE

• Stimoli naturali: dopamina iniziale → poi abituazione → piacere

indipendente dalla dopamina → nessun craving patologico.

• Droghe: dopamina fortissima e costante → nessuna abituazione →

consolidamento eccessivo delle associazioni → craving → dipendenza.

VIA MESOLIMBICA E SENSIBILIZZAZIONE DOPAMINERGICA

I neuroni dopaminergici della VTA (area tegmentale ventrale) non proiettano

esclusivamente al nucleus accumbens.

La via mesolimbica comprende infatti anche:

1. Nucleus accumbens

2. Corteccia prefrontale

3. Amigdala

4. Ippocampo

Tutte queste strutture fanno parte del sistema limbico e partecipano alla

regolazione del piacere, della motivazione, della memoria emozionale e delle

risposte allo stress.

Eccessiva attività dopaminergica: cosa comporta?

Un rilascio esagerato di dopamina ̶ come quello indotto dalle sostanze

d abuso ̶ produce risposte enormi, che NON riguardano solo il piacere, ma

anche:

• la salienza incentivante

• la motivazione patologica

• l attribuzione anomala di valore agli stimoli esterni

Gli stimoli ambientali diventano capaci di richiamare in modo abnorme il

desiderio (appetizione) verso la sostanza → ed è uno dei meccanismi centrali

del craving indotto da stimoli condizionati.

È questo uno dei passaggi fondamentali nella transizione verso la dipendenza.

TEORIA DELLA SENSIBILIZZAZIONE

Secondo questo modello, le sostanze d abuso inducono modi cazioni di lunga

durata nel sistema dopaminergico, rendendolo sempre più reattivo agli stimoli

associati alla droga.

Uno dei meccanismi chiave è la comparsa di fenomeni simili alla LTP (Long-

Term Potentiation) nelle sinapsi della VTA.

Meccanismo sinaptico (sempli cato e fedele alle tue note)

Il neurone dopaminergico della VTA:

• riceve input eccitatori glutamatergici (Glu)

• il Glu attiva i recettori AMPA e NMDA sulla membrana del neurone

dopaminergico

• questa attivazione produce un segnale eccitatorio post-sinaptico

In condizioni normali, la sinapsi è stabile.

Con esposizioni ripetute a sostanze d abuso, invece: compaiono modi cazioni

a lungo termine della sinapsi

Tra cui:

• Inserzione di un numero maggiore di recettori AMPA nella membrana

del neurone dopaminergico

• Incremento della forza sinaptica

• Maggiore responsività al glutammato

fi fi fi

Risultato: lo stesso input provoca un rilascio molto maggiore di dopamina

rispetto alle prime esposizioni.

Questo processo è denominato sensibilizzazione.

Conseguenze comportamentali

L e etto nale è che i sistemi dopaminergici:

• diventano più reattivi

• rispondono in modo ampli cato

• trasformano stimoli anche minimi in potenti richiami motivationali

Secondo questa teoria:

• aumenta il wanting (desiderio compulsivo),

• mentre il liking (piacere soggettivo) non aumenta, e anzi può diminuire

nel tempo.

Questo spiega perché:

il tossicodipendente vuole sempre di più, ma gode sempre meno.

NEUROADATTAMENTO

Quanto descritto è un esempio di un concetto più ampio: le sostanze d abuso

inducono fenomeni di neuroadattamento.

I neuroadattamenti sono:

• variazioni strutturali e funzionali

• spesso durature o semi-permanenti

• che coinvolgono recettori, trasportatori, reti e plasticità sinaptica

Sono proprio questi cambiamenti che:

• contribuiscono alla cronica persistenza della dipendenza

• rendono di cile l astinenza

• favoriscono le ricadute anche dopo mesi o anni

ff fi ffi fi

In sintesi

• La dopamina della VTA proietta a più regioni limbiche, non solo al NAcc.

• Le droghe producono rilasci anomali e ripetuti di dopamina, non

soggetti ad abituazione.

• L esposizione ripetuta induce modi cazioni tipo LTP, con aumento dei

recettori AMPA.

• Il sistema dopaminergico diventa sensibilizzato.

• Cresce il wanting → craving → transizione verso la dipendenza.

• Si instaurano neuroadattamenti duraturi, alla base della persistenza della

dipendenza.

ULTERIORI CONSIDERAZIONI SULLE BASI NEUROBIOLOGICHE

I neuroni appartenenti alle vie della grati cazione sono collegati con diverse

aree cerebrali, e ciò è rilevante per i processi di apprendimento associativo e

per la codi ca delle memorie legate alla sostanza.

Alcune regioni (indicate in blu nella slide) contengono circuiti particolarmente

coinvolti nella formazione delle memorie legate all uso di sostanze, memorie

che diventano anomale, potenziate e spesso persistenti.

Queste modi cazioni fanno sì che le memorie della grati cazione:

• siano molto più intense del normale,

• si mantengano nel tempo,

• e possano essere facilmente richiamate da stimoli esterni anche dopo

lunghi periodi di astinenza.

NEUROADATTAMENTI E MODIFICAZIONI A LUNGO TERMINE

Un concetto generale fondamentale negli e etti delle sostanze d abuso è la

loro capacità di indurre neuroadattamenti, cioè modi cazioni ̶ anche semi-

permanenti ̶ nelle sinapsi, nella quantità di recettori espressi e nella

funzionalità dei circuiti neuronali.

fi fi fi fi ff fi fi

Questi neuroadattamenti:

• spiegano parte dei meccanismi, molto complessi, che sostengono le

dipendenze;

• contribuiscono alla persistenza della dipendenza nel tempo;

• e con il tempo tendono anche a controbilanciare gli e etti delle

sostanze, alterando ulteriormente l equilibrio siologico.

IL MALESSERE PSICHICO DELL ASTINENZA (STATO AFFETTIVO

NEGATIVO)

Oltre alle classiche crisi d astinenza siche ̶ tipiche delle sostanze che

inducono una forte dipendenza corporea, come eroina ed alcol ̶ il

tossicodipendente sperimenta anche disturbi psichici molto gravi quando

interrompe l uso.

Questo insieme di sintomi viene de nito stato a ettivo negativo e comprende:

• ansia,

• depressione,

• anedonia (incapacità di provare piacere),

• sintomi a-motivazionali.

Questo malessere rappresenta un elemento fondamentale che alimenta

ulteriormente il craving e rende di cile mantenere l astinenza.

STATO IPO-DOPAMINERGICO: SIGNIFICATO

Una parte dello stato a ettivo negativo è legata a un alterazione funzionale del

sistema dopaminergico. Il modello può essere riassunto così:

• Condizioni normali: rilascio siologico della dopamina.

ff fi ffi fi fi fi ff ff

• Prime esposizioni alla sostanza: forte aumento della dopamina.

• Stato di dipendenza/astinenza: livelli di dopamina estremamente ridotti,

anche al di sotto del basale normale.

Ciò accade perché il sistema, abituandosi all eccesso di dopamina causato

dalla sostanza, si ricalibra. Quando la sostanza viene tolta, il sistema

dopaminergico non è più in grado di funzionare correttamente.

SEMPLIFICANDO

Paradossalmente, l uso cronico delle sostanze porta le vie dopaminergiche

mesolimbiche ̶ in assenza della sostanza ̶ a diventare ipo-funzionanti.

Il livello basale di dopamina è ridotto rispetto a quello siologico iniziale, e

questo rappresenta una condizione tipica delle dipendenze conclamate,

soprattutto nelle fasi di astinenza.

DUE MODALITÀ DI FUNZIONAMENTO DELLA VIA MESOLIMBICA

La via mesolimbica dopaminergica può funzionare in due modalità distinte:

fi

1. Rilascio TONICO della dopamina

È il rilascio di base, siologico, continuo.

Questo livello tonico contribuisce all equilibrio generale del sistema

dopaminergico e, insieme a molti altri fattori, sostiene una condizione di

benessere siologico nel soggetto non dipendente e in assenza di droghe.

2. Rilascio FASICO della dopamina

Consiste in aumenti rapidi e di grande entità (spike dopaminergici).

Si veri cano:

• in risposta alle sostanze d abuso (in modo massivo e ripetitivo)

• ma anche durante stimoli naturali piacevoli (in modo più limitato e

soggetto ad abituazione)

NELLO STATO AFFETTIVO NEGATIVO (ASTINENZA): COSA ACCADE?

Durante l astinenza, caratteristica della dipendenza conclamata, il rilascio

tonico della dopamina diventa molto basso.

È il cuore della cosiddetta teoria ipo-dopaminergica:

→ in assenza della droga, l attività dopaminergica basale è ridotta rispetto alla

norma siologica.

→ il soggetto sperimenta ansia, depressione, anedonia e forte craving.

ESEMPI DI ADATTAMENTI INDOTTI DALLA COCAINA

Il meccanismo d azione principale della cocaina è:

• blocco del trasportatore DAT,

• impedimento della ricaptazione della dopamina,

• aumento della dopamina nella fessura sinaptica.

E etti iniziali (prime somministrazioni)

ff fi fi fi fi

Il neurone dopaminergico del nucleus accumbens riceve dopamina in quantità

elevata.

Gli autorecettori dopaminergici presinaptici (inibitori) vengono attivati

fortemente quando la dopamina è eccessiva.

Adattamenti post-sinaptici

L eccesso di dopamina nel tempo induce downregolazione dei recettori post-

sinaptici per compensare l iperstimolazione.

COSA SIGNIFICA TUTTO QUESTO?

Si può già intuire che, con somministrazioni ripetute, il segnale dopaminergico

nell accumbens si modi ca, diventa meno e cace dunque richiede la presenza

continua della sostanza per mantenere lo stesso e etto

E infatti, per ottenere la stessa risposta iniziale:

→ la dose deve essere aumentata

→ ed è così che compare la tolleranza.

All inizio c è un enorme aumento della dopamina, ma col tempo la risposta

diventa meno marcata.

Per riequilibrare questa riduzione, il soggetto aumenta la dose.

IL RUOLO DEL GLUTAMMATO E DELLA CORTECCIA PREFRONTALE

Nel nucleus accumbens arrivano anche:

• proiezioni glutamatergiche (es. dalla corteccia prefrontale)

Queste vie glutamatergiche modulano la VTA e, di conseguenza, l attività della

via mesolimbica.

Durante la dipendenza, l uso ripetuto della sostanza induce alterazioni

funzionali croniche nella corteccia prefrontale.

I neuroni glutamatergici:

• perdono parte della loro e cacia

• attivano meno intensamente la VTA

• e ciò contribuisce a ridurre ulteriormente l attività dopaminergica

Risultato: in astinenza la via mesolimbica è molto meno attiva anche perché

riceve meno attivazione eccitatoria glutamatergica.

fi ffi ffi ff

L IPOFUNZIONAMENTO DOPAMINERGICO PARADOSSALE

Paradossalmente l uso cronico di cocaina e altre droghe porta a una

condizione di ipofunzionamento dopaminergico che si manifesta proprio in

assenza della sostanza.

E questo si associa a:

• malessere psichico

• craving

• depressione

• anedonia

• irritabilità

• di coltà nel provare piacere

È un e etto combinato di più adattamenti, tra cui:

• ridotta funzionalità dei neuroni dopaminergici

• downregolazione recettoriale

• ridotta attivazione glutamatergica della VTA

EFFETTO FINALE

ffi ff A causa di questi adattamenti il sistema del piacere, senza droga, funziona

molto meno. Il soggetto prova un forte disagio che alimenta la ricerca

compulsiva della sostanza.

MODIFICAZIONI, DIPENDENZA E CRAVING - cocaina

Con la cocaina, la somministrazione ripetuta induce una serie di modi cazioni

e riadattamenti a livello neuronale, che nel tempo portano allo sviluppo della

dipendenza.

L intossicazione cronica da cocaina si manifesta in genere con una forte

dipendenza psichica.

L interruzione dell uso cronico determina frequentemente:

• uno stato di grave depressione,

• irritabilità marcata,

• comparsa di craving.

La dipendenza da cocaina, a di erenza di altre droghe, non è principalmente

sica, ma psichica, e questo non ne