Farmacologia e farmacoterapia

AA. 2023-2024

Corso tenuto dalla

Professoressa

Laura Calabresi

FARMACOLOGIA E

FARMACOTERAPIA

Dispensa di Farmacologia e farmacoterapia per Farmacia

INDICE ARGOMENTI

INTRODUZIONE E MALATTIE CARDIOVASCOLARI………………………………………………….1

DISLIPIDEMIE………….…………………………………………………………….…………………….5

DIABETE MELLITO…………………………………………….…………………………………….. …20

DIABETE MELLITO DI TIPO 1……….……………………………………………………………….…23

DIABETE MELLITO DI TIPO 2…………………………………………………….…………………….27

TERAPIA DELL’OBESITÀ …………………………………………….………………………………… 38

SCA - TROMBOLITICI………………………………………………………………………………….. 42

SCA - ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI………….…………………………………………………….49

SCA - ANTICOGULANTI ………………………….…………………………………………………….56

TERAPIA DELLE ANEMIE …………….……………………………………………………………….. .64

TERAPIA DELL’IPERTENSIONE………….…………………………………………………………….. 68

TERAPIA DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA…………………….…………………………………… 84

TERAPIA DELLA GOTTA…………………………………………….…………………………………..88

INTRODUZIONE E MALATTIE CARDIOVASCOLARI

→

Farmacologia scienza che studia i farmaci, la loro origine, fonte , natura e proprietà

della molecola →

Farmacoterapia Vicenza che studia il trattamento di una malattia tramite l’uso dei

farmaci e ci indica quale farmaco è migliore per la terapia

Le malattie cardiovascolari rappresentano la prima causa di morte ed invalidità nel

mondo, e anche in Italia sono al primo posto. Queste malattie sono la prima voce della

spesa farmaceutica territoriale, ma non di quella ospedaliera, dove al primo posto ci

sono gli antineoplastici.

Tra le principali abbiamo le malattie su base arteriosclerotica, ovvero che hanno alla

base il fenomeno della aterosclerosi, e la malattia più nota è l’ischemia miocardica,

ovvero l’infarto miocardico.

→

Infarto miocardico evento acuto causato da una ischemia ovvero una occlusione di

un vaso, che può essere totale o parziale

L’ischemia quindi è una condizione in cui noi abbiamo bisogno di un certo apporto di

ossigeno ma il nostro corpo non riesce a compensarla. I vasi che portano ossigeno al

cuore sono le coronarie, ovvero le arterie del cuore.

Tra le sindromi coronariche acute abbiamo infarto del miocardio e angina instabile.

L’ischemia è causata da un trombo

arterioso, ovvero un coagulo ma patologico.

Esso va ad occludere parzialmente o

totalmente un vaso. Il coagulo è formato da

aggregati piastrini e brina, oltre a

contenere altre cellule del sangue come i

globuli rossi, infatti spesso il trombo è

rosso. Il trombo si forma a causa della

fessurazione o rottura di una placca ateromatica, che fa si che esca il materiale che è 1

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contenuto dentro la placca, e che attiva i processi di coagulazione e aggregazione

piastrina, causando la formazione del trombo. La formazione del trombo è rapida e

imprevedibile, ma alla base c’è la placca, che invece si forma in anni, anche decadi.

La rottura della placca può avvenire nelle coronarie, e quindi dare infarto coronarico,

oppure può rompersi in una arteria cerebrale e quindi dare ictus/stroke. L’ischemia può

avvenire anche in una arteria degli arti inferiori e quindi dare ateropatia periferica.

→

Patogenesi della placca la placca si forma in anni. Inizialmente si formano le strie

lipidiche, che poi possono diventare ateromatose ed evolvere in placche brose,

eventualmente anche instabili. Il processo è asintomatico no a quando non avviene la

rottura della placca. La crescita della placca vede come componente indispensabile

l’accumulo lipidico. L’arteriosclerosi è in ammatoria e il lipide che si accumula è il

colesterolo, e il suo accumulo determina la crescita della placca. Quindi il tutto è

asintomatico nche non abbiamo il fenomeno di trombosi, infatti si parla anche di

aterotrombosi. Le placche più prone alla rottura sono quelle che hanno un cappuccio

broso particolarmente sottile e quindi instabile e le placche che hanno un deposito

lipidico importante, quindi quelle che hanno molto colesterolo. Le placche più instabili

hanno anche una maggiore componente in ammatoria. 2

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Ci sono dei metodi per riuscire a vedere le placche tramite i vasi:

→

1. Angiogra a coronarica consente di fotografare i nostri vasi e porta a immagini

molto utili. Le occlusioni si chiamano stenosi, e quando sono >70%, sono molto

importanti e gravi, quelle invece <70% sono meno rilevanti. Questa tecnica prevede

l’utilizzo di un liquido di contrasto che ci permette di individuarle, ma non ci dice

nulla sulla qualità della placca

→

2. Tecnica ecogra ca non è una pratica invasiva, permette di visualizzare i vasi con

una sonda, attualmente ci permette di visualizzare bene le coronarie, meno le

carotidi →

3. Tecnica ecogra ca intravascolare IVUS è una tecnica invasiva, che consiste

nella inserzione di un catetere che raggiunga il vaso, e ci permette di ottenere

ottime immagini, che ci permettono di quantizzare la placca

Nel trattamento delle malattie cardiovascolari su base arteriosclerotica, possiamo

distinguere trattamento cronico e trattamento acuto.

→

Trattamento cronico è un trattamento di tipo preventivo, quindi è prevenzione

• cardiovascolare, che può essere primaria se attuata su soggetti che non hanno mai

avuto un evento, o prevenzione secondaria per soggetti che hanno già avuto un

evento quindi hanno rischio estremamente elevato

→

Trattamento acuto nel momento della rottura della placca

•

Un altro concetto importante è il fattore di rischio. Il fattore di rischio è qualcosa di

misurabile che sembra aumentare il rischio di avere una determinata malattia, ma non

è sinonimo di garanzia. Il fattore di rischio ha delle caratteristiche ben precise: 3

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- ben associato alla malattia

- Ci deve essere dose-risposta

- Temporalità

- Consistency of evidente

- Plausibilità biologica

- Sperimentazione

La prima sperimentazione avviene tramite studi epidemiologici, ovvero studi che

“fotografano” la situazione. Il più famoso è lo studio di Framingham.

Il colesterolo rappresenta un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari, infatti

aumenta l’incidenza di malattie cardiovascolari.

→

Incidenza numero di nuovi casi-anno

→

Prevalenza fotogra a di un dato momento, quindi % di pazienti con la malattia

L’incidenza quindi del colesterolo si correrla molto bene con i livelli plasmatici di

colesterolo.

I fattori di rischio possono essere non modi cabili e fattori modi cabili.

I non modi cabili sono quelli in cui non c’è possibilità di intervento:

• Età →

Sesso le donne sono più protette no alla menopausa rispetto agli uomini

• →

Storia personale di malattia CV se c’è già stato un evento

• →

Storia familiare di malattie CV fattore di rischio con cui non posso fare nulla

•

I fattori di rischio modi cabili invece sono:

Fumo

• Dislipidemie

• Diabete mellito

•

• Ipertensione 4

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DISLIPIDEMIE

Con dislipidemia si intende le alterazioni della concentrazione

plasmatica dei lipidi, ossia di colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi.

I lipidi non sono solubili in ambiente acquoso, quindi circolano

tramite lipoprotiene.

Nella aterosclerosi ciò che si osserva è il deposito di

colesterolo, infatti questa condizione non si veri ca senza colesterolo.

Il colesterolo arriva alla parete dei vasi grazie alle lipoprotiene circolanti, sintetizzate da

fegato e intestino:

→

LDL trasportano i lipidi dal fegato alla periferia, non vengono sintetizzate ma

• derivano dalle VLDL, è de nito trasporto aterogeno

→

HDL fanno il trasporto inverso, quindi dalla periferia no al fegato, è de nito come

• trasporto antiaterogeno

→

VLDL sono le lipoproteine prodotte dal fegato che poi danno origine alle LDL,

• dunque sono anche esse aterogene

Il fegato è l’unico organo in grado di eliminare il

colesterolo tramite la bile.

L’unità di misura del colesterolo è mg/dL, la

concentrazione plasmatica di LDL correla positivamente

con gli eventi cardiovascolari, mentre se aumenta HDL

gli eventi diminuiscono.

Nelle dislipidemie includiamo aumento di colesterolo LDL, riduzione del colesterolo HDL

e aumento dei TG plasmatici, queste sono le tre anomalie che si veri cano, ma la più

rilevante è l’aumento delle LDL, quindi il primo obiettivo della terapia è ridurre le LDL.

Con ipercolesterolemia facciamo riferimento ad un aumento di LDL, e non di

colesterolo totale.

Il colesterolo totale si aggira intorno a 200mg/dL, però non ci da una idea della

frazione di LDL e HDL, motivo per cui è poco informativo.

Il fegato non produce le LDL, ma le VLDl, lipoproteine ricche in TG, che sono substrato

della lipasi lipoproteica, che in circolo va a scindere i TG. In questo modo la VLDL 5

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diventa più piccola e diventa ricca di colesterolo. Si

formano le LDL, che sono circolanti e devono

interagire con il loro recettore che si trova sul fegato

e sulle cellule periferiche che hanno necessità di

colesterolo. Questo recettore però è saturabile,

quindi quando le LDL circolanti sono troppe, esse

interagiscono con recettore scavenger, il quale non

saturabile, che si trova sui macrofagi depositati sulla parete arteriosa, quindi danno

accumulo di colesterolo. L’ideale sarebbe che il colesterolo LDL si mantenga in range

tali da non interagire con i recettori scavenger.

Chiaramente il numero che de nisce l’ipercolesterolemia non è uguale per tutti, dipende

dal rischio globale del soggetto, ovvero il rischio di andare incontro a malattia CV

nell’arco di 10 anni, in funzione di tutti i fattori di rischio. Più il soggetto è a rischio,

prima devo intervenire e il target della terapia è diverso in funzione del rischio del

soggetto.

Per il colesterolo vale il motto “the lower, the better”, quindi sono stati introdotti farmaci

ipocolesterolemizzanti molto potenti che permettono di abbassare la soglia target di

terapia. Maggiore è il rischio, più basso è il valore a cui iniziare la terapia. Il calcolo

del rischio globale si fa con algoritmi.

STATINE

Sono farmaci in commercio dagli anni 80 e sono utilizzati da

milioni di pazienti. Essi riducono i livelli LDL inibendo la

sintesi endovena del colesterolo nell’epatocita.

In particolare vanno ad agire sullo step limitante, inibendo

l’enzima HMG-CoAreduttasi, enzima che converte il HMGCoA

in mevalonato. Le statine hanno struttura simile a HMGCoA.

Come abbassiamo le LDL nel plasma se andiamo a inibire la

sintesi?

Sappiamo che gli epatociti hanno bisogno ovviamente di

colesterolo perché devono produrre gli acidi biliari e devono produrre anche le

lipoprotiene VLDL. 6

fi

Per avere colesterolo il fegato può:

1. Fare sintesi de novo

2. Captare il colesterolo circolante tramite il recettore

LDL

Se somministriamo una statina e quindi andiamo a

inibire la sintesi di colesterolo, tramite un meccanismo

compensatorio, l’epatocita sovraesprime i recettori delle

LDL, e quindi aumenta la capostazione del colesterolo dal circolo, e quindi le LDL

plasmatiche diminuiscono.

Quindi si danno statine, esse diminuiscono sintesi di colesterolo, avviene la

sovraespressione dei recettori LDL, aumenta la capostazione di LDL e quindi le LDL

plasmatiche diminuiscono. Le statine disponibili sono:

•FLUVASTATINA

•PRAVASTATINA

•SIMVASTATINA

•ATORVASTATINA

•ROSUVASTATINA

Esse si somministrano per os, l’effetto del

farmaco si vede dopo 4/8 settimane. Il dosaggio

è da 10 mg a 80 mg al giorno.

In base alla statina che utilizziamo possiamo avere una riduzione diversa, poiché ci

sono statine più potenti della altre, e le statine sono anche caratterizzate da dose-

risposta. →

ESEMPIO la FLUVASTATINA a 20 mg riduce il colesterolo di neanche il 20%,

mentre la ROSUVASTATINA, la quale è una statina potente, lo riduce di oltre il 50%. In

base alla gravità del caso ovviamente scelgo la statina più utile, se non ho dei livelli di

Co troppo alti, posso usare una statina di bassa potenza.

Inoltre hanno dose-risposta, dunque all’aumentare del dosaggio aumenta anche la

riduzione del colesterolo, e se andiamo a ridurre il colesterolo LDL riduciamo anche

quello totale. LDL però la componente maggiore, infatti l’effetto su HDL e trigliceridi è

scarso. 7

Le statine hanno attività pleiotropica, in parte legate

al loro meccanismo di azione e in parte a proprietà

non legate al principale meccanismo di azione.

Hanno attività di stabilizzazione della placca, infatti

riducono il deposito di colesterolo, ma hanno anche

attività antin ammatoria a livello della placca e

hanno attività sulla funzionalità della cellula muscolare liscia del vaso. Inoltre inibendo

la sintesi di colesterolo andiamo a inibire anche la formazione di proteine che scelgono

un ruolo a livello della cellula endoteliale.

Le statine sono lipo le, tranne la PRAVASTATINA, la quale è idro lica. Le statine

lipo le sono metabolizzate dal citocromo P450, come 3A4. ATORVASTATINA e

ROSUVASTATINA hanno anche emivita superiore rispetto alle altre statine.

La statina arriva all’epatocita tramite alcuni trasportatori, come OATP1 e MDR1.

Possono esserci delle variazioni nei geni che codi cano questi trasportatori, motivo per

cui si deve tenere in considerazione la framacogenetica, ovvero come la genetica del

soggetto va a in uenzare la risposta ad un altro farmaco.

Nelle varianti del DNA ci sono mutazioni rare, e varianti comuni. Per essere comune,

una variazione deve essere presente in almeno il 1% della popolazione, rare invece

sono 1 soggetto su 1 milione. Quando si parla di framacogenetica si parla di variazioni

comuni, in particolare si parla di polimor smo.

Nel momento in cui c’è mutazione si parla di tre condizioni:

1. Soggetto senza mutazione

2. Soggetto eterozigote, quindi con mutazione su un unico allele

3. Soggetto omozigote, ovvero con entrambi gli alleni mutati

Nella maggior parte dei casi, le mutazioni determinano una perdita di funzione, quindi

una loss of function, a volte invece può dare una gain of function.

Il trasportatore OATP1 ad esempio, può avere variante, e nel momento in cui è mutato,

la statina non funziona correttamente. Quindi si avrà un aumento plasmatico della

statina poiché essa non riesce a entrare nella cellula dove deve svolgere la propria

funzione. Il colesterolo in questi soggetti con variante, diminuisce meno.

Ci sono anche pazienti che non rispondono alle statine perché hanno una

ipercolesterolemia famigliare, ovvero una rara malattia causata da mutazione del gene 8

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che codi ca per il recettore LDL, infatti esso è non espresso quindi assente, oppure

espresso poco o non funzionante.

- →

soggetti eterozigoti livelli no a 300/400 mg/dl

- →

Soggetti omozigoti livelli no a 700/800 mg/dl

Il rischio CV di questi pazienti è molto elevato, e no al secondo scorso gli omozigoti

avevano infarti nella prima decade di vita. Non rispondono alle statine perché non c’è il

meccanismo compensatorio del recettore LDL. Questi pazienti però, soprattutto gli

omozigoti, sono rari, mentre possono esserci pazienti che non rispondono alle stat