Farmacologia e Farmacoterapia

ANTICORPI MONOCLONALI

Gli anticorpi monoclonali sono immunoglobuline, quindi riconoscono specificatamente e legano un antigene

è una proteina, un’elicoproteina e una lipoproteina che ha la capacità dui sviluppare una risposta

(che

immunologica) come bersaglio, portando alla formazione di un complesso che ha la capacità di sviluppare

risposta immunitaria. Sono anticorpi che presentano la capacità di distruggere alcuni tipi di tumori senza

danneggiare le altre cellule; si tratta di farmaci che hanno una tossicità molto diversa rispetto a quella data

dagli antitumorali classici.

Vi sono tantissimi anticorpi monoclonali. Recentemente si è utilizzato un anticorpo monoclonale associato ad

una sostanza radioattiva, come fosforo, zolfo, trizio; la sorgente legata all’anticorpo emette radiazioni

rilevabili attraverso uno strumento adeguato, in modo tale da capire come si comporta l’anticorpo; si presume

che l’anticorpo abbia legato il proprio antigene, cioè la proteina target (tumorale), quindi si va ad osservare se

vi sono metastasi (emissione in organi diversi di altre cellule tumorali).

Quando l’anticorpo monoclonale riconosce la proteina, si unisce saldamente ad essa, stimolando il nostro

sistema immunitario ad aggredire le cellule neoplastiche, inducendole ad autodistruggersi. Si è dimostrato

molto efficace associare all’anticorpo un farmaco antitumorale o una sostanza radioattiva. C’è da dire che i

meccanismi di azione di queste proteine sono ancora piuttosto sconosciuti, in quanto l’uso diffuso degli

anticorpi monoclonali è di quest’ultimo decennio. Gli anticorpi monoclonali sono molecole di

immunoglobuline che vanno a legare riconoscendo una reazione antigene anticorpo e vanno a bloccare la

funzionalità dell’antigene che può essere quasi sempre un recettore ma anche non un recettore, e questo mi

permette di sviluppare una risposta di tipo immunologica. Molti di questi anticorpi monoclonali sono anche

capaci di distruggere delle cellule tumorali e questo è molto particolare perché non danneggiano le cellule

normali. Quindi l’anticorpo monoclonale è molto selettivo nei confronti del target. L’anticorpo deve

riconoscere quelle proteine che sono sulla superficie delle cellule tumorali che devono funzionare come

antigene. Saldarsi a quell’antigene con la reazione anticorpo antigene permette di aggredire quelle cellule e le

induce all’autodistruzione attraverso fenomeni di apoptosi. Quindi un’altra possibilità con gli anticorpi

all’anticorpo perché,

monoclonali di metterci una sostanza radioattiva quindi un isotopo legato se io tratto il

malato con questo anticorpo monoclonale che è reso tracciabile dalla sostanza radioattiva quindi l’isotopo che

emette particelle beta o gamma (se c’è dello iodio per esempio), mi permette, dopo aver aspettato 12 ore per

la distribuzione dell’anticorpo in tutto il corpo, di fare una Tac o una Pet e si vede dove è presente la

radioattività.

Non è meglio fare una scintigrafia? La scintigrafia è una tecnica simile alle altre ma che evidenzia i gruppi che

una fotografia del corpo, dove si vedono i puntini accesi c’è

emettono radioattività, gli isotopi. Faccio

l’anticorpo che ha legato l’antigene, lì c’è il tumore; per capire se ci sono metastasi è una delle cose più

importanti. Negli ultimi 10 anni si sono sviluppati un sacco di anticorpi monoclonali.

Si usa la scintigrafia, la Tac e la Pet. Con la Pet si vedono dove ci sono le cellule vive, si basano sul 2-

deossiglucosio che viene captato quindi quelle cellule sono vive perché captano il glucosio. La scintigrafia mi

fa vedere dove ci sono emissioni di isotopi radioattivi.

Alcuni degli anticorpi monoclonali sono stati approvati 20 anni fa: è tra i più vecchi anticorpi

Trastuzumab

monoclonali, utilizzato per il tumore al seno e diretto verso HER-2, recettore ad attività tirosin chinasica

riconosciuto dagli estrogeni.

è un anticorpo monoclonale e si usa nel linfoma non Hodgkin e ha più di 20 anni.

Rituximab è attivo per il recettore di fattori di crescita dell’epidermide,

15 anni fa è stato approvato il come il

Cetuximab,

recettore per l’EGF ed utilizzato nel cancro del colon retto. il fattore di crescita dell’endotelio vasale, come

Il è un anticorpo monoclonale diretto verso il

Bevacizumab

recettore per VEGF, presente nel cancro del colon retto, ma anche nel glioblastoma (tumore cerebrale che

colpisce la glia).

Si hanno anche anticorpi modificati approvati più recentemente, sviluppati per cercare una maggiore efficienza.

Poi ci sono anticorpi monoclonali coniugati con un’altra molecola: per esempio c’è di nuovo il Trastuzumab

che è coniugato con un’altra molecola, è un po’ più attivo ed è uscito 15 anni dopo, sono solo 9 anni che è stato

approvato, avranno capito che la coniugazione con un’altra molecola aumenta la capacità immunolegante

della reazione antigene-anticorpo quindi lo rende ancora più attivo. Gli anticorpi monoclonali ad oggi sono

decine e decine, hanno caratteristiche abbastanza buoni perché vengono somministrati e penetrano nei

tessuti, hanno una loro farmacocinetica che è abbastanza buona.

Dal nome dell’anticorpo si può risalire al suo tipo:

• Anticorpi sono gli anticorpi più vecchi che sono stati preparati a partire dal topo; finiscono

murini:

tutti con - momab (vuol dire anticorpo murino)

• Anticorpi sono più recenti e sono delle chimere, hanno frammenti di tipo murino con

chimerici:

frammenti di tipo umano, derivano da materiale umano (finiscono con -ximab)

• Anticorpi che vuol dire che hanno parti umane ma non lo sono del tutto (terminano in -

umanizzati:

zumab), es. trastuzumab che è un umanizzato

• Anticorpi sono i più recenti e sono completamente umani (derivano da materiale

umani:

esclusivamente di tipo umano); terminano con la desinenza -mumab

ERBITUX: anticorpo molto importante che è diretto verso il recettore per il fattore di crescita dell’epidermide

(EFGR), si chiama Erbitux che è un’anomalia per quanto riguarda il nome perché non finisce per -ab ma è un

anticorpo monoclonale. Erbitux è una soluzione incolore che viene somministrata per fleboclisi e contiene

come PA Cetuximab (Erbitux è solo il nome del preparato). Cosa fa Cetuximab? Lo abbiamo visto prima. È

diretto verso il recettore per il fattore di crescita dell’epidermide e si usa da circa 18 anni (anche un po’ meno

perché non è stato messo subito in commercio dopo approvazione), nel carcinoma del colon retto. Questi sono

i farmaci più importanti nel tumore del colon; erbitux può essere usato assieme ad un altro farmaco

antitumorale che è l’Irinotecan nei pazienti con tumore metastatico del colon-retto, se la terapia precedente a

base di Irinotecan non ha avuto successo. È indicato esclusivamente per i tumori del colon-retto che

esprimono l’EGFR, ossia per un particolare tipo di tumore che produce i recettori del fattore di crescita

epidermica. Topotecan Irinotecan dove li abbiamo visti? Intanto nei chemioterapici antitumorali classici,

inoltre inibitori delle topoisomerasi di tipo I, le cosiddette camptotechine. Qui abbiamo messo assieme un

anticorpo monoclonale con un antitumorale classico > è molto importante soprattutto se il tumore ha

metastasi. Quei pazienti che hanno avuto Irinotecan che si chiama Campton come nome commerciale, ma che

non hanno avuto beneficio gli si aggiunge il farmaco nuovo, il farmaco biologico; siccome il target verso cui è

diretto è il recettore per il fattore di crescita dell’epidermide vale solo per i tumori che esprimono quel

recettore. È molto semplice ragionare coi farmaci nuovi. Erbitux è inoltre indicato in associazione alla

radioterapia per il trattamento dei pazienti con tumore alla testa e al collo localmente avanzato. In particolare,

è indicato per i carcinomi a cellule squamose, ovvero tumori che colpiscono le cellule del tessuto che riveste la

bocca e la gola o altri organi come la faringe. Il PA attivo di Erbitux è il Cetuximab, un anticorpo monoclonale

realizzato per riconoscere una struttura specifica (antigene) presente su alcune cellule e legarsi ad esso. Il

cetuximab è studiato per legarsi al EGFR presente sulla superficie di alcune cellule tumorali. Una volta

avvenuto il legame la cellula tumorale non può più ricevere i messaggi necessari per crescere, progredire e

diffondersi. È noto che la maggior parte dei tumori testa-collo e 70-80% dei tumori colonrettali esprimono

EGFR, ossia presentano il recettore sulla superficie delle cellule.

PERTUZUMAB: anticorpo monoclonale che rallenta la progressione del tumore della prostata soprattutto

quelli in stadio avanzato, perché è un farmaco in grado di bloccare il recettore HER2 che è un recettore ad

attività tirosinchinasica che è suscettibile all’azione dell’estrogeno ma di suo risponde a un fattore

epidermico. Una nuova classe di farmaci antitumorali mirati in grado di bloccare la famiglia dei recettori del

fattore di crescita epidermico (HER) ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma

della prostata recidivante. Quello che interessa è che si comporta come il Trastuzumab, cioè, lega il recettore

HER2, ne inibisce la funzione ed interrompe la crescita del tumore ma è molto specifico per la prostata. Uno

studio ha coinvolto 41 pazienti con tumore alla prostata resistente al trattamento, con progressione della loro

malattia dopo precedente chemioterapia. I pazienti sono stati trattati con Pertuzumab ogni 3 settimane fino a

progressione della malattia. Inizialmente quando viene approvato un farmaco sono già stati fatti gli studi

clinici (però non è che si passa ad un’azione a tappeto su tutte le persone che hanno tumore della prostata, ma

si va a cercare se in quel paziente può essere più vantaggioso usare il Pertuzumab piuttosto che qualcos’altro).

Vedete che in questo caso prima per il tumore della prostata si usava un taxano, Docetaxel che è un

antimicotico; quindi, è un classico e tossico; però se ci sono dei benefici soprattutto per lo stadio iniziale,

sicuramente nello stadio avanzato del tumore della prostata che è uno dei peggiori nessun farmaco di seconda

linea era arrivato a prolungare la sopravvivenza, quindi è molto molto importante. Altri studi hanno indicato

che Pertuzumab sembra essere associato ad attività in diversi altri tipi di tumore, come il tumore della

mammella, il tumore ovarico e il tumore al polmone.

TERAPIE BIOLOGICHE

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