Farmacologia - Appunti lezione completi

BIOTRASFORMAZIONE

Se la principale via di eliminazione è il fluido biologico (urine) composto prevalentemente di

acqua, una molecola lipofila potrebbe faticare e necessariamente durante la fase di

biotrasformazione la molecola lipofila viene trasformata in una molecola idrofila. Il

principale organo deputato alla biotrasformazione dei farmaci è il fegato. Come qualsiasi

reazione enzimatica è prevedibile l’effetto di saturazione, se gli enzimi non sono più

disponibili in quanto occupati nei siti catalitici, giungendo ad un punto in cui non è più

possibile biotrasformare e si avrà un effetto tossico del farmaco.

- Reazione I fase: alla molecola è aggiunto un gruppo chimico reattivo, nella maggior

parte dei casi il gruppo ossidrilico (OH).

- Reazione II fase: una molecola endogena è aggiunta (coniugata) al sito reattivo dei

metaboliti di fase I. Al gruppo ossidrilico si aggiungono quindi amminoacidi, acido solforico e

acido glucuronico. Generalmente nei farmaci viene aggiunto il gruppo di acido glucuronico

o acido solforico. Sono due molecole complesse che una volta legate a farmaco lo rendono

inattivo in quanto cambiano la struttura chimica e inoltre sono molecole idrofile rendendo

tale anche il farmaco, permettendo l’eliminazione tramite i fluidi biologici (urine).

Vedendo le reazioni da più vicino: queste reazioni avvengono principalmente a livello di

fegato in quanto troveremo negli epatociti una disponibilità di super famiglia di enzimi

caratterizzata dal fatto di avere un citocromo. È una struttura con la funzione di essere

trasportatori di elettroni e intervenire nelle reazioni che implicano l’intervento

dell’ossigeno. All’interno del citocromo troviamo il gruppo prostetico che è caratterizzato da 4

anelli ciclici contenenti azoto, ma l’atomo centrale è il ferro. Il ferro svolge il ruolo di

trasportare l’ossigeno.

- Reazione di fase 1: reazione di idrossilazione che alla fine avrà il farmaco con il

gruppo ossidrilico OH. La prima cosa che deve avvenire è che il farmaco si leghi alla

struttura del citocromo P450. Questo citocromo presenta un atomo di ferro che possiamo

trovare nel così detto stato ferrico 3+ oppure ferroso 2+ quando acquisisce un elettrone

(ecco perché i citocromi possono trasportare elettroni

nell’organismo). Nella prima reazione quindi il farmaco

si lega nel sistema del citocromo. La seconda reazione

prevede il passaggio dallo stato ferrico al ferroso

dell’atomo Fe in cui acquisisce elettrone. Una volta in

cui il ferro si troverà nello stato 2+ potrà legare

l’ossigeno molecolare. Finalmente avremo che il

farmaco legato al citocromo P350 e a livello del ferro è

presente ossigeno, potrà avvenire la reazione che porta

alla formazione del gruppo ossidrilico.

- Reazione di coniugazione: Il farmaco divenuto

metabolita presenta un gruppo ossidrilico sarà disponibile per le reazioni di

coniugazione del gruppo ossidrilico. In queste reazioni si perde l’atomo di idrogeno e

a tale punto si legherà l’acido glucuronico o solforico. Questa è la via principale di

eliminazione dei farmaci. Queste reazioni devono avere disponibilità del sub strato ed enzima,

se non sono sufficienti si accumulerà farmaco metabolizzato.

Focus: eccesso di farmaci Il concetto che dobbiamo acquisire è che interviene ossigeno

molecolare, inevitabilmente in questa fase si forma un composto radicalico e quindi

capiamo che se una persona assume farmaci in dosi elevate, il sistema regolato dalla

disponibilità del citocromo, iniziano a verificarsi problematiche di non disponibilità di

citocromo e inizieranno anche a formarsi ioni radicalici. Nel momento in cui si forma ossigeno

nella sua struttura radicalica, vengono formate specie reattive all’ossigeno e possono

interferire con proteine, DNA, membrane biologiche (danno da stress ossidativo).

ESEMPIO PARACETAMOLO: È uno dei principali analgesici e viene utilizzato per il controllo

del dolore. Da un punto di vista del suo profilo viene definito un farmaco sicuro ed ha una

struttura a livello chimico interessante infatti è presente già il gruppo ossidrilico. È una di

quelle situazioni particolari in cui non avviene la fase 1 a livello epatico ma si avrà subito la

fase di coniugazione. Aggiunto acido solforico o glucuronico può avvenire l’eliminazione. Il

farmaco nella dose corretta e nel rispetto degli intervalli, agirà in questo modo.

Tendenzialmente vi è una buona probabilità che il farmaco non venga assunto alle dosi

indicate bensì avvicinando la somministrazione. Il paracetamolo si accumulerà a livello del

fegato. Questa molecola in caso di sovra dosaggio inizia ad essere trasformata in intermedio

tossico in cui il gruppo ossidrilico viene trasformato portando un ossigeno legato con doppio

legame al carbonio di struttura ciclica (instabile) e può prendere due vie:

- Grazie al glutatione (molecola coniugata di difesa antiossidante) procede per la strada

terapeutica

- In eccesso di intermedio tutti i sistemi di biotrasformazione sono insufficienti e il sistema

di difesa potrebbe essere non sufficiente. In questo caso si lega alle proteine epatiche

e fosfolipidi che compongono le membrane cellulari. Quindi se la persona assume troppo

paracetamolo avrà una tossicità epatica in cui vengono innescati meccanismi della morte

cellulare. Inizialmente si avrà una perdita di funzionalità epatica e man mano la necrosi

epatica quindi disfunzione strutturale.

ELIMINAZIONE URINARIA

Il principale organo deputato all’eliminazione dei farmaci è il rene, facilmente comprensibile

dal momento in cui in questo organo vengono eliminati anche tutti i metaboliti che

normalmente si producono durante i processi metabolici e biochimici. La struttura funzionale

del rene è il nefrone, composto dal glomerulo dal quale poi possiamo vedere il tubulo

contorto prossimale, l'ansa di Henle, il tubulo contorto distale e il dotto collettore. Di

conseguenza per l'escrezione renale dei farmaci ci saranno i tre processi che portano alla

formazione dell'urina:

- Filtrazione glomerulare

- Riassorbimento tubulare

- Secrezione tubulare.

Da un punto di vista anatomico sia il tubulo contorto prossimale che l'ansa di Henle e in

un certo senso anche il tubulo distorto distale, sono caratterizzati da un proprio

microcircolo, i cosiddetti capillari tubulari

GLOMERULO. Arriva il flusso ematico a livello del glomerulo, un flusso abbastanza veloce,

continuo e frequente, questo perché deve da un punto di vista fisiologico è importante per

eliminare tutti i cataboliti che provengono dai processi biochimici e di conseguenza anche i

farmaci. Il glomerulo che è caratterizzato da endotelio altamente fenestrato ossia un

endotelio che consente il passaggio di molecole ad alto peso molecolare, ma trattiene le

proteine; questo è fondamentale altrimenti nell'organismo umano con il rapido passaggio del

flusso del sangue attraverso il nefrone si perderebbe molto rapidamente tutto il contenuto

proteico. Il farmaco potrà passare solo in forma originale (lipofilo) o il farmaco che ha

acquisito una struttura di tipo idrofila (farmaco bio-trasformato, legato a una

molecola endogena con caratteristiche idrofile), quando il farmaco è legato alle

proteine non potrà mai passare dall’endotelio fenestrato del glomerulo, di conseguenza

quest’ultimo tipo di farmaco non si trova mai nelle urine, ma è di nuovo disponibile per andare

in circolo tornando magari al sito bersaglio e legarsi al recettore.

TUBULO CONTORTO PROSSIMALE All'inizio del tubulo si ha quella che viene chiamata

pre-urina oppure urina isotonica in quanto la sua composizione elettrolitica è simile a

quella del plasma, infatti tutti gli elettroliti sono stati filtrati ma sono stati anche filtrate le

molecole a basso peso molecolare come esempio gli aminoacidi o il glucosio. In questa

urina isotonica noi troveremo il farmaco così come tale e il farmaco metabolizzato (bio-

trasformato). Quando l'urina isotonica attraversa il tubulo contorto prossimale avvengono i

processi di riassorbimento del glucosio e degli aminoacidi, in quanto possono di nuovo

essere utilizzati a livello metabolico. Il farmaco come tale essendo però liposolubile può essere

riassorbito a livello del tubulo contorto prossimale in quanto è avvolto da molti capillari

ematici. Proprio per il concetto di una distribuzione dinamica e continua, nel tubulo

contorto prossimale possono avvenire anche dei processi di secrezione del farmaco.

Quindi può avvenire sia un processo di riassorbimento come anche i processi di secrezione

perché il farmaco non fa altro che utilizzare quelli che sono i processi biologici che avvengono

quotidianamente in ogni istante della nostra vita (il farmaco segue i processi di formazione

delle urine)

ANSA DI HENLE E TUBULO CONTRTO DISTALE Il farmaco idrosolubile continua tutto il

suo percorso a livello del tubulo prima contorto prossimale, attraversa l'ansa di Henle e

attraverserà il tubulo contorto distale perché è stato trasformato in una molecola idrosolubile

quindi dal punto di vista chimico ha delle ottime caratteristiche per interagire con il fluido

principale che è l’acqua. Rimane anche una quota di farmaco invece così come tale, il

farmaco che abbiamo somministrato che tendenzialmente è una molecola liposolubile che

ha un basso peso molecolare.

Una volta che il farmaco diventa la cosiddetta urina ipertonica ossia un’urina concentrata

dove si vanno concentrare i cataboliti o il cloruro di sodio e potassio, proseguirà nell’ansa di

Henle, tubulo distale e attraverso il dotto collettore eliminato con le urine.

ELIMINAZIONE EPATICA

Una quota di farmaco non viene assorbita ma viene portata direttamente a livello epatico

per essere eliminata. La bile è un fluido biologico quindi con composizione acquosa che

permette anche di poter trasportare molecole di tipo lipofilo ad alto peso molecolare. La bile

si forma a livello del fegato e tramite il dotto biliare questo fluido trasporta a livello del

duodeno i prodotti di degradazione che prendono il nome di acidi biliari. La bile svolge un

ruolo molto importante sia per trasportare ed eliminare cataboliti, ma da un punto di vista

fisiologico invece è importante in quanto crea (nel duodeno) una specie di emulsione

necessaria per il riassorbimento delle vitamine liposolubili come la vitamina A, la

vitamina D. Quindi l’importanza deriva proprio dall’azione che svolge nel processo di

assorbimento di alcune molecole essenziali. Alcuni farmaci hanno le caratteristiche di

essere molecole più complesse dal punto di vista molecolare con un peso molecolare

elevato