Farmacologia apparato G-I

FARMACI ANTI-EMETICI

• Emesi: E’ un riflesso, tramite il quale sostanze presenti nel lume gastrico possono essere espulse forzatamente

attraverso il cavo orale. E’, come la tosse, un meccanismo di difesa.

• Il vomito (emesi) è spesso preceduto dalla nausea, una sensazione sgradevole associata alla necessità di

vomitare o alla sensazione che il vomito stia per manifestarsi.

• Fasi consecutive del processo emetico:

o Fase prodromica: nausea associata a sudorazione fredda, pallore, midriasi, tachicardia (viene attivato il

sistema simpatico);

o Fase di eiezione: comparsa di conati e di vomito vero e proprio;

Sistemi di regolazione dell’emesi:

1) SISTEMI DI RILEVAMENTO: Preposti a recepire ed inviare stimoli pro-emetici (stimolazione fauci per stimolazione

del nervo glosso-faringeo e trigemino, vertigini, movimento che influenza il labirinto, tossine, farmaci citotossici,

sensi, emozioni, stimolazione meccanica o irritazione GI).

Abbiamo diversi sistemi di rilevamento:

- Dal tratto gastrointestinale vi sono afferenze vagali che portano i segnali ai centri superiori (anche al nucleo del

tratto solitario) che indicano la presenza di sostanze tossiche/stimolazione meccanica/farmaci.

- Dalla corteccia cerebrale, diversi stimoli di natura sensitiva (emozioni collegate a luoghi, odori ecc.), un esempio è

l’emesi anticipata sperimentata da alcuni malati di tumore quando entrano nelle sale per ricevere i trattamenti;

- L’apparato vestibolare (regola il movimento), veicola informazioni pro-emetiche al centro del vomito, ad esempio

chi soffre di mal d’auto, o sindromi a carico del sistema vestibolare;

- Il nucleo CTZ (Chemoceptor Trigger Zone), che si trova subito al di fuori della BEE alla base del quarto ventricolo

cerebrale, ed è collegata al VT, all’NTS, e ad altri centri di rilevamento e monitora anche tutto quello che circola a

livello del torrente ematico.

2) SISTEMI DI INTEGRAZIONE: Deputati a ricevere i diversi stimoli provenienti dalla periferia ed integrarli fra loro.

3) SISTEMI DI REGOLAZIONE: Rappresentano le efferenze, che vanno dai centri di regolazione alla periferia,

responsabili di innescare la risposta neuro-motoria che sostiene l’emesi.

Il centro del vomito (VT) si trova all’interno della BEE, questa struttura cerebrale riceve le informazioni dalla

periferia, le integra e attiva i sistemi di risposta, come per esempio attiva il nucleo motore dorsale (DMN), dal quale

dipartono delle efferenze dirette verso il sistema GI laddove innesca schemi motori che portano alla peristalsi

inversa. E’ dunque preposto sia all’integrazione delle informazioni che all’innesco della risposta neuro-motoria,

quindi dei conati e del vomito.

Recettori maggiormente coinvolti nel processo di emesi:

▪ Recettori serotoninergici 5-HT3 (trasportano l’impulso pro-emetico proveniente dall’apparato GI)

▪ Recettori muscarinici ed istaminergici H1 (a livello del sistema vestibolare);

▪ Recettori D2 dopaminergici (a livello del CTZ, VT, NTS, possiedono anche i recettori 5-HT3, muscarinici e

istaminergici H1)

Questi recettori sono variamente distribuiti, dunque ci saranno certe forme di emesi che risponderanno ad alcuni

farmaci ma non ad altri, ad esempio per un’emesi correlata a problematiche dell’apparato vestibolare non risponde

ad anti-serotoninici e ad anti-dopaminici, risponderanno invece agli anti-muscarinici e anti-istaminici.

Analogamente, un’emesi che fonda le radici nell’apparato GI (emesi post-operatoria o chemioterapia antitumorale)

sono collegati ad un aumento dei livelli di serotonina, dunque risponderanno bene ad antagonisti del 5-HT3.

Vista la distribuzione dei D2, sia nella zona del CTZ che del VT, antagonisti dopaminergici saranno sicuramente molto

efficaci, perché bloccano lo stimolo alla fonte della trasmissione, ma con tanti effetti avversi correlati.

Farmaci pro-emetici: Farmacologicamente, può essere importante talvolta indurre l’emesi, in caso

d’intossicazione, ci sono due opzioni che vanno prontamente somministrate entro poco tempo dall’avvenuta

intossicazione, e sono Ipecacuana (contiene gli alcaloidi emetina e cefaledina, profondamente irritanti, vanno a

determinare attivazione 5-HT3) e Apomorfina (è un agonista D2 --> bastano dai 3 ai 5 minuti per indurre

l’emesi).

Ipecacuana determina emesi dopo 20-30 minuti circa dall’ingestione per os.

Quattro sono i casi in cui è VIETATO SOMMINISTRARE PRO-EMETICI:

1) Quando si sono ingerite delle sostanze corrosive;

2) Quando il paziente è incosciente;

3) Quando l’agente intossicante è uno stimolante del SNC (si potrebbe determinare eccessiva stimolazione

centrale che porta a crisi convulsive da iper-firing neuronale);

4) Quando si sono ingeriti degli agenti aromatici, perché tali sostanze potrebbero essere inalate dal soggetto e

provocare una polmonite chimica;

Principali cause di vomito:

➢ Ipertensione endocranica;

➢ Patologie del sistema labirintico-vestibolare;

➢ Cinetosi;

➢ Alterazioni metaboliche e/o endocrine;

➢ Gravidanza: nel 2% dei casi il vomito si manifesta in forma grave, con possibile sbilanciamento dell'equilibrio

idrosalino, calo ponderale e crisi convulsive --> problema serio sia per la madre che per il feto;

➢ Periodo post-operatorio (soprattutto se l’intervento si è svolto a livello addominale);

➢ Chemioterapia antitumorale;

➢ Radioterapia;

➢ Stati infettivi febbrili acuti (età pediatrica);

➢ Stati infettivi/infiammatori/ostruttivi dell’apparato GI;

Trattamento farmacologico del vomito: Va intrapresa una terapia farmacologica quando l’emesi perde il significato

di difesa, e diventa un evento indesiderato o addirittura determinante sgradite conseguenze cliniche, quali:

• Disidratazione; ANTIMUSCARINICI

• Alcalosi metabolica; ANTIISTAMINICI

• Emorragie/rottura esofagea; ANTISEROTONINICI

• Erniazione gastrica ANTIDOPAMINICI

• Strappi muscolari; BENZODIAZEPINE

• Anoressia: VITAMINE (Vitamina B6--> piridossina)

• Rottura dei vasi cutanei (anche a livello del viso); GLUCOCORTICOIDI

CANNABINOIDI

ANTIMUSCARINICI --> Atropina e Scopolamina, attraversano facilmente la BEE, sono efficaci soprattutto per le

cinetosi, infatti antagonizzano i recettori muscarinici a livello del nucleo vestibolare.

Quando vengono somministrati per via orale, l’effetto compare dopo 30-60 minuti, e l’azione per 4/6 ore.

La scopolamina esiste in cerotti transdermici da applicare dietro l’orecchio, aventi azione molto prolungata --> in

questo modo abbiamo una somministrazione mirata che inevitabilmente comporta minori effetti collaterali.

Effetti collaterali: sono dati dall’assorbimento sistemico di questi farmaci, danno xerostomia, sonnolenza, disturbi

visivi, ritenzione urinaria e stipsi,

ANTIISTAMINICI --> Prometazina, Difenidramina, Cinnarizina, sono antagonisti dei recettori H1 presenti nel nucleo

vestibolare, nel nucleo del tratto solitario e nel nucleo motore dorsale. Sono utili per le cinetosi e per le sindromi

manieriformi (dunque per emesi dovuta a disturbi vestibolari).

Quando vengono somministrati per via orale, l’effetto compare dopo 1/2 ore, e l’azione fino a 8 ore.

Effetti collaterali: sono dati dall’assorbimento sistemico di questi farmaci, danno xerostomia, sonnolenza,

ritenzione urinaria e stipsi (solo per gli antagonisti H1 di vecchia generazione aventi anche attività antimuscarinica!)

ANTIDOPAMINICI --> I principali antagonisti dopaminici D2, agenti sul CTZ, sono:

a) Fenotiazine (Tietilperazina; Proclorperazina).

Hanno azione mista: antidopaminergici, antiistaminici e antimuscarinici --> azione anche sulle afferenze periferiche.

Sono utili nel vomito post-operatorio, vomito indotto da chemioterapia.

Effetti collaterali: extrapiramidali Parkinson-simili, neuro-vegetativi (tachicardia, ipotensione, ritenzione urinaria),

sbilanciamenti ormonali (ginecomastia, galattorrea, irregolarità del ciclo mestruale), reazioni allergiche (eritemi,

orticaria, fotosensibilità). Tutti gli antagonisti D2 sono INEFFICACI nel trattamento delle sindromi cinetosiche.

b) Butirrofenoni (Aloperidolo, Droperidolo, Domperidone).

Domperidone attraversa con difficoltà la BEE, è però utile come antiemetico nei pazienti con Parkinson trattati con

L-Dopa. Gli effetti collaterali sono simili a quelli delle fenotiazine, anche se danno effetti extrapiramidali più lievi.

c) Derivati benzammidici (Metoclopramide; Levosulpride).

Ha azione mista: antidopaminergico a basse dosi, antiserotoninergico ad alte dosi ed ha attività procinetica (è

agonista 5-HT4). Effetti avversi: nell’1-3 % dei casi effetti extrapiramidali (acatisia, distonia, torcicollo).

ANTISEROTONINERGICI --> Classe dei Setroni: Ondanserton, Tropisetron, Granisetron, Palonosetron

Somministrati per via orale o endovenosa. Hanno buone proprietà farmacocinetiche (biodisponibilità orale,

distribuzione, biotrasformazione, escrezione) e agiscono bloccando i recettori 5-HT3 nelle afferenze vagali.

Il Palonosetron ha emivita più lunga ed è l’unico a prevenire i fenomeni emetici ritardati in corso chemioterapia.

GLUCOCORTICOIDI --> Desametasone, è spesso dato in associazione a Metoclopramide o Proclorperazina (D2).

Efficaci nell’emesi indotta da chemioterapia sia acuta sia ritardata. Hanno un’azione inibitoria sulla sintesi dei

prostanoidi (PG) che a livello cerebrale sono mediatori proemetici, inoltre bloccano la formazione dei prodotti della

lipossigenasi, anch’essi aventi azione pro-emetica.

CANNABINOIDI --> Δ9-THC, Nabilone, Levonantradolo. Sono agonisti del recettore CB1, la cui attivazione promuove

l’inibizione del centro del vomito a livello del midollo allungato. (IT) Solo su richiesta: antiemetici da chemioterapia.

BENZODIAZEPINE --> Diazepam, Lorazepam possono essere utili come antiemetici per prevenire l’emesi da

anticipazione, in associazione ad altri farmaci spiccatamente anti-emetici.

PIRIDOSSINA (B6) --> Usata per il trattamento delle nausee gravidiche, è cofattore chiave per la biosintesi del GABA,

pertanto questo NT viene maggiormente prodotto e contrasta gli effetti stimolatori che conducono ad emesi.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI NK1 DELLA SOSTANZA P --> Blocco a livello di CTZ e VT di questi recettori, sostanza P

è un mediatore algogeno molto potente, infatti il dolore intenso può indurre il vomito.

FARMACI PROCINETICI

Procinetici: Sono quei farmaci che incrementano l’attività

propulsiva di tutto l’apparato gastro-intestinale. Tutti agiscono

come pro-colinergici direttamente o meno attivando i recettori

M2 a livello della muscolatura liscia GI.

Non stupisce che siano molto usati farmaci inibitori delle

acetilcolinesterasi come la Neostigmina.

Molti farmaci anti-emetici possono essere usati come procinetici,

quello che varia è il dosaggio r