Farmacologia

Biotecnologie Farmacologiche: Sintesi di Farmaci Trattivi di Origine Biologica

Le biotecnologie farmacologiche sono delle metodiche che nascono dall'integrazione di conoscenze di microbiologia, ingegneria biomedica e farmacologia, che permettono di sintetizzare dei farmaci trattivi che comunque sono di origine biologica. Le biotecnologie comprendono:

• Farmacologia, che ci permette di individuare l'attività farmacologica specifica
• Microbiologia, che consente di individuare il batterio e il terreno di crescita idoneo all'amplificazione genica
• Ingegneria genetica, che consente di individuare le metodiche di clivaggio enzimatico

Grazie a questi sistemi possiamo quindi sintetizzare elevati volumi di farmaci di origine biotecnologica, che saranno anche più sicuri rispetto a un farmaco estrattivo, il cui rischio può essere una reazione allergica o il trasferimento della malattia dall'animale all'uomo (diciamo che il nostro organismo ha un sistema immunitario self).

DOSE

È la quantità in peso o in "attività biologica" che deve essere somministrata per ottenere e mantenere nell'organismo di un paziente concentrazioni necessarie ad indurre risposte farmacologiche di intensità e durata definite.

Se si tratta di un farmaco di origine sintetica, questo avrà un'attività direttamente proporzionale alla quantità di principio attivo, quindi sarà espresso in gr, mg (a seconda che sia solido o liquido); se si tratta di farmaci di origine biotecnologica parleremo di attività biologica direttamente proporzionale alla quantità di sostanza efficace quindi si misura in unità internazionale ui (come per l'insulina).

Il grafico mostra come varia la concentrazione di un farmaco somministrata in acuto cioè se somministro un'unica dose di un farmaco cosa succede all'organismo.

Sulle ordinate abbiamo l'emoconcentrazione cioè una determinata dose

di un farmaco somministratami darà una concentrazione plasmatica; questa concentrazione plasmatica rimane nel tempo, rappresentato sulle ascisse. Capiamo che quando somministriamo una determinata dose di un farmaco abbiamo progressivamente un aumento della concentrazione (assorbimento o fase di latenza) e ciò significa che il farmaco sta andando in circolo. Dopodiché avremo un momento di massima concentrazione, che corrisponde al momento in cui si innescano i meccanismi di clearance epatica e renale; segue una fase in cui la concentrazione inizia a ridursi man mano che il farmaco viene inattivato chimicamente dal fegato e fisicamente dalle urine (e quindi eliminato). Quindi ogni volta che somministriamo un farmaco avremo questa curva a campana, più o meno simmetrica, che indica l'andamento delle concentrazioni nel tempo. Ma cos'altro succede? Abbiamo delle intercettazioni all'asse y con dei valori, che rappresentano la soglia delle attività.

La soglia degli effetti terapeutici e la soglia degli effetti dannosi indicano a quali concentrazioni e in corrispondenza di quale tempo questi farmaci possono avere un effetto tossico o terapeutico. Quando abbiamo somministrato il farmaco e la concentrazione è molto bassa, dopo qualche minuto ci sarà una emoconcentrazione che darà un'attività farmacologica che però non corrisponde all'attività terapeutica. La concentrazione che si avrà del farmaco nel sangue dipende dalla dose terapeutica. La dose efficace darà una concentrazione plasmatica superiore alla soglia degli effetti terapeutici e questo sarà l'intervallo che ci darà i risultati voluti.

Un farmaco è uno xenobiotico cioè una sostanza esogena in grado di produrre variazioni funzionali; possono essere:

• Sostanze inerti, sostanze che non hanno alcuna funzione ma costituiscono gli eccipienti delle soluzioni farmaceutiche
• Sostanze che...

hanno un loro meccanismo d'azione e quindi responsabili dell'attività farmacologica

Sostanze come gli alimenti che introducono materiale plastico

I farmaci sono capaci di indurre variazioni funzionali perché si inseriscono nelle vie biosintetiche delle sostanze endogene.

Esempio: la cocaina che induce sensazione intrinseca di appagamento e variazioni funzionali. Ha la capacità di svolgere questa azione perché agisce con recettori dopaminergici.

In definitiva una sostanza svolge la sua funzione/azione quando interagisce con un recettore.

RECETTORE: glicoproteina che attraversa la membrana a tutto spessore e determina delle variazioni funzionali. Possono essere:

• Ionotropi cioè recettori in cui la glicoproteina media il passaggio di ioni da un lato all'altro della membrana; svolgono azioni rapide perché gli ioni creano una depolarizzazione di membrana. L'azione farmacologica sarà analgesica, se lo ione interrompe la

mediazione del dolore, se si lascia attraversare dallo ione e si trova in un distretto come il rene avrà azione diuretica, se invece si trova su una fibrocellula cellulare la depolarizzazione determinerà una contrazione o mio rilassamento muscolare.

Metabotropi cioè recettori in cui il legame con il ligando induce una variazione conformazionale che attiva un secondo messaggero. Hanno un'azione lenta. → l'attività farmacologica dipende sia dalla caratteristica del recettore sia dal sito in cui il recettore è ubicato

L'azione del farmaco verso il recettore può essere:

• Agonista: molecola che ha affinità per il recettore, lo lega e lo attiva. Ha attività farmacologica. *Produce un neurotrasmettitore
• Antagonista: molecola che ha affinità per il recettore ma non è in grado di attivarlo; lega il recettore alla sostanza endogena. Può avere attività farmacologica? Si

Prendiamo in considerazione

L'acidità gastrica, controllata da diversi sistemi chimici, ma il legame dell'istamina al suo recettore induce alla produzione di acido cloridrico. Proprio i precursori degli antiacidi, sono stati farmaci come la cimetidina o la ranitidina, antagonisti, che legandosi al recettore a cui si sarebbe legata l'istamina (senza attivarlo), l'istamina trova occupato il suo sito, non può legarsi e non si ha la produzione di acido cloridrico. L'attività farmacologica è l'azione antiacida che impedisce al composto endogeno in eccesso di legare al suo recettore.

Una sostanza chimica che viene prodotta in seguito ad un impulso è un neurotrasmettitore. Viene rilasciato in una sinapsi, dove abbiamo il recettore pre e post sinaptico, che attivano una serie di eventi in seguito alla presenza di questa sostanza chimica che viene integrata. I neurotrasmettitori sono ubiquitari e a seconda dei siti in cui si trovano (dove vengono rilasciati) hanno una funzione diversa.

Ad esempio la dopamina rilasciata a livello della corteccia prefrontale ci fa compiere movimenti ed è quella che viene liberata quando noi compiamo un movimento, cioè quando noi spostiamo un avambraccio e vogliamo camminare (allora in quel caso abbiamo l'attivazione dei neuroni della corteccia prefrontale), mentre la dopamina che è prodotta nel nucleo accumbens (parte del cervello che si trova nel suo centro, nell'amigdala) è quella che viene rilasciata in condizioni di emotività, quindi sia durante l'apprendimento (quando studiamo e stiamo imparando qualcosa e siamo felici e contenti, in quel momento la dopamina viene liberata in questo nucleo, non nella corteccia prefrontale). RELAZIONE FARMACO/SOSTANZA ENDOGENA – Biosintesi delle catecolamine Per svolgere la sua azione il farmaco deve avere un'analogia strutturale con la materia endogena. La tirosina attraverso la tirosina-idrossilasi produce DOPA che attraverso la dopaadrossilasi sitrasforma in DOPAMINA e grazie alladopamina idrossilasi si trasforma in noradrenalina e infine adrenalina. Questa è una via biosintetica endogena. Nel caso di Parkinson, malattia neurodegenerativa e quindi colpisce i neuroni, il pz non potrà compiere movimenti in maniera fluente perché a mancare è la dopamina. La terapia proposta è una terapia sostitutiva cioè non risolve l'arresto della degenerazione ma fornisce la dopamina che i neuroni avrebbero sintetizzato. Nei pz quindi si somministra la Levodopa che è il pre-farmaco cioè il precursore del farmaco, in grado di superare la barriera ematoencefalica e di raggiungere il SNC, dove verrà decarbossilata in dopamina e ripristinerà i valori di dopamina. A livello del SNC i vasi cerebrali sono organizzati attraverso giunzioni strette, sono provvisti di lamina basale e il raggiungimento del materiale a livello del SNC è protetto da questo filtro diselettività ossia la barriera ematoencefalica, che va incontro a maturazione e poi a invecchiamento con l'età; questo spiega perché alcuni farmaci non possono essere somministrati nei neonati e negli anziani, che hanno la barriera ben pervia e penetrabile. RICETTA: atto amministrativo in cui il medico è responsabile dell'efficacia. Deve avere la firma del medico, il "qui e ora" cioè l'identificazione del paziente con un riferimento preciso di data e ora. FORMULAZIONE FARMACEUTICA: associazione di principi attivi, ossia molecole dotate di meccanismo d'azione, associate ad altre componenti inerti. La dissoluzione dipende:

• Dal PKA
• Dal pH del mezzo
• Il composto acido in ambiente acido come lo stomaco sarà nella forma indissociata (liposolubile, riesce ad attraversare la parete e raggiunge la circolazione) viene assorbito più velocemente
• Il composto basico in ambiente acido sarà nella forma ionizzata

essere considerati quando si valuta l'effetto del pH sull'assorbimento dei farmaci nel tratto gastroenterico.

essere messi insieme per