Farmacologia 1

Curve dose-effetto

L'effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettori occupati, quindi aumenta all'aumentare della dose. L'effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sono occupati. Questo stato di massimo effetto si chiama Plateau e implica che aumentare ulteriormente la dose non aumenterà ulteriormente l'effetto del farmaco.

Le curve dose-effetto permettono di calcolare i parametri farmacodinamici. I parametri dei farmaci agonisti sono:

• Affinità
• Vita intrinseca
• Potenza (la potenza è correlata alla dose. Il farmaco più potente è quello che dà l'effetto massimo con la dose più bassa)
• Efficacia (capacità di dare l'effetto massimo. Più è alta la vita intrinseca, più è efficace il farmaco. Per l'agonista parziale non arriverà mai all'effetto massimo)

Efficacia è l'entità massima dell'effetto che il farmaco può indurre. L'altezza della curva dose-risposta rispecchia l'efficacia del farmaco.

l’e cacia.- L’e cacia non dipende dalla dose, ma è indice dell’a vità intrinseca del farmaco nell’indurre undeterminato e e o.Azione di due o più farmaci somministra contemporaneamente- E e o addi vo i due farmaci agiscono con lo stesso meccanismo d’azione (aspirina + fenace na)- Di sommazione i due farmaci agiscono con diverso meccanismo d’azione (aspirina + codeina)- Sinergismo i due farmaci in uiscono l’uno su l’altro con diverso meccanismo (farmacocine co ofarmacodinamico) in modo da ampli care l’azione. Il farmaco A modi cando la farmacocine caaumenta o diminuisce l’e cacia e/o potenza del farmaco B.- Potenziamento i due farmaci possiedono un’a vità qualita vamente di erente. Solo uno deidue farmaci esercita l’e e o, il secondo potenzia l’azione del primo. Un esempio è dato dal beta-bloccante isopropanolo, che non è tossico per il fegato ma che

Potenzia l'e e o epatotossico del tetracloruro di carbonio. Se la tolleranza si instaura molto rapidamente si de nisce tachi lassi. Se la tolleranza si instaura dopo periodi di tra amento prolunga si de nisce bradi lassi.

Aspe quan ta viGraduali risposte misurabili in con nuo, cioè aumentano all'aumentare della concentrazione (o delladose) di farmaco. Sono rappresentate dalle curve concentrazione (o dose) - e e o graduali.

Quantali (tu o o nulla) risposte NON misurabili in con nuo (esempio: raggiungimento di un determinatovalore pressorio, sonno, morte). Sono rappresentate dalle curve dose-e e o quantali (esempio: quanindividui in un campione di una popolazione rispondono ad una determinata dose di farmaco).

Ul mo parametro farmacodinamica: Indice terapeu co (da non confondere con l'intervallo/ nestra terapeu co che è l'intervallo diconcentrazioni in farmacocine ca) rapporto tra la dose che provoca tossicità nel 50% degli individui e

ladose e cace che provoca una risposta terapeu camente u le nel 50% degli individui. Maggiore è ladistanza tra queste dosi, più sicuro è il farmaco.ffiffiff ttiffi ti ffffi tt tttt ttittti ffi ff tt ti tt ti tiff ff titi tt tt ffff ffi ti tttt tt ff fiffitti fl tt ti fi ti ti ff tti tt tt ffi ti fitti tt tti ti ttffi tti tt fifi ti ti ti ff titi ttfi ti fi ff ff ff fftt tt ttti tt ffi fi ff tt ti ti ti ti

Quan tà di farmaco necessaria per o enere un determinato e e o:

• Singola
• Ripetuta
• Infusione endovenosa

Dose:

• Giornaliera
• Minima
• Ad hoc
• D’a acco e di mantenimento
• Pediatrica

Alcuni bersagli dell’azione dei farmaci (il rece ore GABA non c’entra con i canali ionici)Canali ionici proteine transmembrana che regolano il passaggio di specie ioniche a taverso le membrane cellulari, controllando l’eccitabilità e/o l’omeosta ionica.

I canali ionici possono essere:

• Bloccan inibizione della permeazione
• Modulatori

aumento o diminuzione della probabilità di apertura Altri bersagli dell'azione dei farmaci: - Enzimi: proteine che catalizzano reazioni biochimiche e metaboliche. Possono essere inibitori, falsi substrati o pro-farmaci. DOMANDA: Parla dei bersagli proteici trasportatori (farmacodinamica) - Trasportatori: proteine transmembrana che regolano il trasporto (attivo o facilitato) di ioni e/o sostanze organiche attraverso le membrane cellulari. Esempio: antidepressivi e SSRI. DOMANDA: Le pompe protoniche sono sempre proteine trasportatrici di ioni e richiedono energia, quindi sono ATP-dipendenti. Esempio: pompa protonica. RECETTORI: - 4 superfamiglie di recettori. - Recettori che si legano a canali ionici, dipendenti da ligandi (ionotropici). Agiscono depolarizzando o iperpolarizzando la cellula. - Recettori che si accoppiano a proteine G (metabotropici). Agiscono in pochi secondi mediante secondi messaggeri. - Recettori che si accoppiano a chinasi (recettori tirosin-chinasi o guanilato ciclasi). Agiscono in pochi minuti, coinvolgendo processi di fosforilazione.nellaregolazione della crescita, di differenziazione e indirettamente sul controllo della trascrizione genica recettori insulina e NO) Recettori che regolano la trascrizione (recettori nucleari, agiscono in ormoni: recettori ormoni tiroidei, steroidei, Vit. A, vit D). Recettori GABA- Sono recettori canali permeabili allo ione Cl- L'attivazione di questo recettore determina iperpolarizzazione e riduzione dell'eccitabilità cellulare Recettori accoppiati a proteine G Il recettore è presente nella membrana. Non è la proteina G il recettore. Hanno 7 regioni transmembrana. Nel versante intracellulare le proteine G hanno tre subunità: alfa, beta e gamma. Ci si lega il ligando endogeno o il farmaco. Se fosse un recettore muscarinico dell'acetilcolina ci si lega l'acetilcolina, se fosse il GABA-B è un recettore metabotropico (GABA-A recettore canale). Proteina Gs attiva l'adenilato ciclasi (AC) che sintetizza l'AMP ciclico (cAMP) Proteina Gi inibisce adenilato

ciclasitti tt ti tttttttttttt ti tt ti tt tt ti tti titi ti tt ff ti ti tt tt tt tt t tt ti ti ti ti ff tt tt tt tti tt tt ti ti ti tt ti tt

Proteina Gq a va la fosfolipasi che produce due lipidi IP3 (inositolo-3-fosfato) e DAG così da aumentareil calcio.

Farmaci beta-agonis agonis del rece ore beta adrenergico (accoppia a proteine Gs) per esempioBeta2

Farmaci beta-bloccan antagonis del rece ore beta adrenergico per esempio Beta1

Numeri dispari accoppia a proteine Gq, numeri pari accoppia a proteine Gi.

Rece ori con a vità rosin-chinasica (3° famiglia di rece ori)

Mediano le azioni di:

• Fa ori di crescita EGF (fa ore di crescita epidermico), PDGF (fa ore derivato dalle piastrine),NGF (fa ore di crescita nervoso)
• Ormoni insulina
• Citochine

Insulina

Quando le molecole di insulina si legano ai monomeri che diventano un dimero e si ha la fosforilazione dellerosine, a questo punto la fosforilazione porta all’a vazione di fosfo-3-chinasi. Questa comporta

Una maggiore esposizione, traslocazione, dei trasportatori GLUT-4 (trasportatori che captano glucosio e lo trasportano). Questi GLUT-4 introducono di nuovo all'interno della cellula il glucosio. La trasduzione del segnale è caratterizzata da una iniziale dimerizzazione dei recettori seguita dalla autofosforilazione dei residui di tirosina:

1. La via RAS/RAF/MAP chinasi coinvolta in fenomeni quali la divisione, la crescita ed il differenziamento cellulare
2. La via JAK/STAT attivata da varie citochine coinvolta nella sintesi e rilascio di diversi mediatori chimici dell'infiammazione.

Recettori intracellulari (4° famiglia recettori)

Mentre per le altre 3 famiglie il ligando endogeno non era necessario fosse liposolubile in quanto il recettore lo trovava sulla membrana, per questi recettori è fondamentale la liposolubilità o del ligando endogeno o del farmaco perché per raggiungere il recettore devono attraversare il doppio strato fosfolipidico.

Se ci si lega il farmaco

antagonista: questo blocca il recettore, non trasduce il segnale. Se ci si lega il farmaco agonista arriva in prossimità della cellula e grazie alla sua liposolubilità entra dentro la cellula. Quindi l'ormone poi si lega ai propri recettori intracellulari. Il recettore è legato/ancorato a proteina a basso peso molecolare (circa 90 amminoacidi), quando arriva il farmaco e ci si lega, il recettore si stacca dalle proteine e il complesso recettore-farmaco va nel nucleo. Una volta arrivato al nucleo funziona da fattore di trascrizione genica che codifica per delle proteine, quindi si formerà un mRNA che porterà al RER che produrrà proteine.

Esempio: aldosterone nel rene. L'aldosterone entra all'interno della cellula, trova i recettori lega alle proteine a basso peso molecolare, ci si lega, entra nel nucleo, diventa fattore di trascrizione per delle proteine che sono dei canali per il sodio e per il potassio. Molto importanti quelli del sodio.

Perché alla fine dei tubuli vengono posizionati e assorbiti il sodio e di conseguenza l'acqua. Ad esempio, i glucocorticoidi circolano nel sangue legati alle gamma globuline, arrivano nelle cellule dove c'è la patologia, entrano e trovano il recettore intracellulare e, a seconda del farmaco che abbiamo, diventano fattori di trascrizione. Questa trascrizione con i farmaci può essere aumentata (citochine anti-infiammatorie) o inibita (pro-infiammatorie). Le risposte dei recettori intracellulari sono risposte lente.

RISPOSTA FARMACOLOGICA

• Razza
• Sesso (gravidanza)
• Peso
• Tagliati fftttt tt ti tt tttt fi tt fi tti ti tti tt tti ti ti ti ti ti ti tt ti ti fi tt ti tttt fi tt tt tt titt ti ttitt tt tt tt ti ti tt tt ti ti tt tt tt tt tt ti fi
• Condizioni ambientali (pescidi, inquinanti ambientali che influenzano il metabolismo)
• Effetti psicologici (effetto placebo) o effetto dovuto alla somministrazione di qualcosa che non è un farmaco. Per lo studio di nuovi farmaci è

Fondamentale perché ci sono gruppi in trattamento con il farmaco nuovo, un gruppo con il farmaco noto con cui confrontarlo e un gruppo placebo. L'effetto placebo si spiega perché se una persona è convinta di prendere per esempio un farmaco analgesico perché convinta della persona che glielo somministra, la persona rilascia endorfine e prova meno dolore. È fondamentale la compliance del paziente.

- Alimentazione

- Età (neonato, bambino, adulto e anziano)

- Il farmaco può non avere effetto se viene metabolizzato troppo, se viene assorbito etc.

Reazioni avverse ai farmaci

ADR = adverse drug