REAZIONI AVVERSE DA FARMACI O ADR
Andiamo alla classificazione standard, quella più vecchia o antica, che, però, rimane diciamo
valida e si suddivide in:
REAZIONI DI TIPO A (ATTESE o PREVEDIBILI): perché sono attese? L’alterazione
prevedibile non ha la necessità per essere giudicata prevedibile della commercializzazione
del farmaco. Durante la sperimentazione clinica, viene già fuori una reazione di questo tipo
perché è correlata al meccanismo d’azione del farmaco e/o alla dose, quindi sono tutte le
reazioni da sovraddosaggio o determinate dal meccanismo d’azione del farmaco, quindi,
ancora una volta l’epigastralgia da FANS, e in questo rientra anche la nemesi epatica da
paracetamolo perché è dovuta al sovraddosaggio.
Frequente, dose dipendente, può o non essere seria, generalmente queste reazioni non
sono molto gravi, vengono già fuori dopo la sperimentazione clinica, e poi, chiaramente, si
metterà sul piatto della bilancia rischio-beneficio, quando non è grave si riporta
semplicemente nel foglietto illustrativo.
Alcuni esempi: in alcuni casi evitabili, in altri messi sul piatto della bilancia, quindi, si sa che
il FANS può dare dolore gastrico, e, in base a questo, c’è anche l’indicazione alla
raccomandazione all’assunzione a stomaco pieno e la controindicazione (perché la reazione
avversa, in questo caso, determina la controindicazione) all’assunzione per i pazienti che
hanno un’ulcera peptica. Perché lì la reazione avversa non può essere semplicemente un
dolore epigastrico, ma sanguinamento.
Penicillina e macrolidi sono due categorie di antibiotici in pazienti con allergia documentata:
il Warfarin o l’eparina, cioè anticoagulanti, in pazienti che hanno già problemi di
coagulazione, o, per esempio, hanno avuto un esito positivo nell’esame del sangue … nelle
feci, sovraddosaggio di oppioidi con la … respiratoria, la metoprocramite elaplasile è un pro
cinetico con funzione anti-emetica perché non ha … direi anche all’anziano in generale,
perché è uno dei pro cinetici che può determinare il tremore, quindi ad un parkinsoniano
che ha già una sintomatologia basale determinata dal tremore, non è consigliabile perché
non solo peggiora la sintomatologia, ma perché non si capirebbe più se la terapia anti-
Parkinson sia efficace; ma, in generale, la metoprocramite non dovrebbe essere assunta
dagli anziani, perché può scatenare una sintomatologia che poi può confondere e ti può
portare verso esami non utili.
Uso concomitante di farmaci psicotropi: perché danno sedazione eccessiva, cioè, non vanno
presi insieme alcuni oppioidi con le benzodiazepine, con gli antidepressivi triciclici o con i
neurolettici, quindi, la reazione avversa in questo caso è prevedibile perché è data da
un’interazione farmacologia che si prevede possa dare quella sintomatologia determinata
da un’interazione.
REAZIONI DI TIPO B (BIZZARRE o IMPREVEDIBILI): quasi mai, queste reazioni, vengono
fuori durante la sperimentazione clinica perché sono rare, molto poco frequenti perché sono
appunto le più gravi, quindi a bassa morbilità e ad alta mortalità, il contrario delle reazioni
di tipo A. Perché sono imprevedibili? Perché sono o su base genetica o su base immunitaria,
quindi fanno parte di questo gruppo tutte le reazioni idiosincrasiche che sono quelle su base
genetica oppure su base immunologica (è il sistema immunitario in quel momento a
determinare una reazione nei confronti del farmaco).
Qual è la differenza? Che la maggior parte (non sempre e non tutte) delle reazioni
immunologiche presuppone una sensibilizzazione del paziente, cioè: siamo venuti a
contatto una prima volta anche in maniera non consapevole con quel farmaco.
Nel momento in cui lo prendiamo, non è la prima volta che il nostro organismo entra a
contatto con quel farmaco, si era già sensibilizzato. La seconda volta scatena la reazione
immunologica, che, può avere, varie manifestazioni, perché può essere semplicemente un
prurito sistemico, un rush cutaneo oppure un'orticaria, fino alla manifestazione più grave,
che è appunto lo shock anafilattico, in un tipo di reazioni immunologiche. Quelle IgE
mediate, come vedremo, abbiamo vari tipi di reazioni. Che significa quando dico che noi
non siamo consapevoli dei farmaci con cui veniamo a contatto; quindi, il nostro organismo
può sensibilizzarsi nostro malgrado: una delle categorie che più frequentemente danno
reazioni immunitarie sono gli antibiotici, e noi, purtroppo, li assumiamo con l'alimentazione.
Quelle su base genetica insorgono alla prima somministrazione. Perché, se io ho una
predisposizione genetica, cioè, se a me manca l'enzima che biotrasforma quel farmaco, io
nel momento in cui lo assumo già la prima volta, risento chiaramente di questa mia
condizione. Non lo biotrasformo, e, di conseguenza, manifesto una tossicità con effetto
avverso. … dosi dipendenti nel meccanismo d'azione del farmaco dipendente. Io posso
avere la tensione idiosincrasica o immunitaria a prescindere dalla dose del farmaco, anzi
quasi sempre la manifesto ad un dosaggio terapeutico normale.
REAZIONI DI TIPO C o CONTINUE: sono quelle dovute all'utilizzo cronico.
Uno stesso farmaco può dare reazioni avverse di diverso tipo? Sì. I FANS danno una
reazione attesa che prevede gastralgia, ma l'utilizzo cronico di un FANS può portare anche
ad insufficienza renatica, la dipendenza da benzodiazepine oppure il diabete da
glucocorticoidi.
Per esempio, l'asmatico che fa cortisone: il cortisone mima l'azione del nostro cortisolo
endogeno. Il cortisolo è un ormone dello stress, è chiamato “ormone dello stress poverino”,
perché aumenta in condizioni di stress, però è un ormone che è una riserva, poiché ha un
sacco di azioni fisiologiche, si occupa dell'omeostasi glucidica, lipidica, proteica e ossea.;
oltre ad avere degli effetti anche a livello nervoso, quindi sul ritmo sonno-veglia, sul rumore,
ecc.
Viene prodotto in maniera sistematica, circadiana, quindi al massimo la mattina e poi va
diminuendo. Quando noi diamo cortisone, è come se somministrassimo un po' di sole. In
generale va preso la mattina e ha un massimo di doppie somministrazioni, tipo al primo
pomeriggio. Un paziente che deve fare uso di cortisone, perché è anche un
immunosoppressore, come il paziente asmatico, non per inalazione (l'inalato è assorbito in
una quantità minima), ma quando lo comincia a fare per bocca lo fa in maniera cronica, ed
è come se noi dessimo cortisolo, e quindi l'azione terapeutica di antinfiammatorio e di
immunosoppressore va benissimo, ma anche lì non possiamo scindere una azione avversa
che è quella dell'interferenza su tutte le azioni fisiologiche del nostro cortisolo, quindi si va
a fare a benedire il metabolismo glucidico, il paziente tenderà l’iperglicemia fino a
sviluppare una patologia terapeutica plausibile.
Ad esempio, possiamo assumere per tre giorni cortisone perché abbiamo una faringo-
tonsillite importante - che non è antinfiammatorio - oppure per cinque giorni perché
abbiamo una bronchite acuta? Assolutamente no, in una terapia cronica possiamo risentire
di questi effetti. Solitamente a lezione mostro il soggetto con sindrome di Cusching che è
una malattia endocrina, una ipercortisolemia, è un paziente che sicuramente ha tutte le
manifestazioni tipiche di chi fa utilizzo di cortisone in una maniera cronica importante.
REAZIONI DI TIPO D o RITARDATE: queste sono quelle più difficili da diagnosticare
perché lì la cronologia diciamo si va a fare benedire perché, quando una reazione avversa
avviene settimane dopo dal trattamento oncologico, addirittura mesi o anni (ieri vi ho
parlato del cis-platino, che, essendo mutageno, può indurre un inizio di processo poligenico
e quindi gli effetti si vedono dopo anni, anche dalla fine del trattamento).
Per esempio, uno dei farmaci che non viene più dato in gravidanza alle donne era un
farmaco ormonale per favorire l'attecchimento acuto dell'embrione, quindi proprio nelle
prime fasi. Oggi si danno i progestinici, anche per via intramuscolare, e, molti anni fa, si
dava il dietilstilbestrolo; questo è stato messo in relazione con una maggiore insorgenza di
carcinoma della cellula uterina nelle figlie di donne che lo avevano assunto in gravidanza.
Quindi vedete il tasso di tempo e quanto, evidentemente, ci hanno messo per classificare
questa reazione avversa come tale.
REAZIONI DI TIPO E: è la reazione avversa che si presenta alla sospensione. Ieri vi ho
parlato di effetto di rimbalzo/rebound delle benzodiazepine. Se, soprattutto dopo l’utilizzo
prolungato, la sospensione non avviene in maniera lenta e graduale, ma improvvisa, si può
avere questo effetto di rimbalzo, cioè una sintomatologia che è molto più esacerbata
rispetto a quella che all'inizio ha determinato l'utilizzo del farmaco.
REAZIONI DI TIPO F: è il fallimento della terapia; quindi, è classificata anche questa come
reazione avversa ai farmaci, per esempio è data anche dall'interazione tra contraccettivi
orali e antibiotici.
Per esempio, ci sono endocrinologi, che in caso di ipertiroidismo consigliano, prima di
meditare ad una terapia farmacologica, in alcuni casi può andare benissimo la terapia
radiante, è complessa, perché si fa in una stanza isolata, il paziente poi non può avere
contatti con altre persone per giorni. Spesso l’organo radioattivo meccanicamente distrugge
parte della tiroide, quindi il paziente dopo un po' di tempo va in ipotiroidismo, non ha più
Eutirox.
tiroide funzionante e, quindi, per tutta la vita dovrà fare terapia sostitutiva con
IDIOSINCRASIA
Quindi torniamo per un attimo alle reazioni di tipo B (bizzarre), guardiamo che tipo di reazioni
genetiche, idiosincrasiche e immunologiche possono sussistere: sono imprevedibili, si
manifestano alla prima somministrazione e sono a dosi dipendenti.
CON COMPARSA DI EFFETTI TOSSICI: chi è deficitario del glucosio-6-fosfato
deidrogenasi (G6PD), cioè, soffre di anemia falciforme, chiaramente va incontro al
cosiddetto favismo, quando non solo mangia alimenti con le fave, ma anche quando
assume farmaci che hanno, per esempio, i gruppi -SH, come, per esempio, il paracetamolo;
da enzimi alterati o da proteine trasportatrici alterate.
MANCATA COMPARSA DELL’EFFETTO ATTESO: quindi fallimento terapeutico sempre su