Appunti di Immunologia e Immunopatologia

GALT

È formato da tonsille, placche di Peter e follicoli linfoidi isolati. Le tonsille sono all’ingresso

dell’apparato respiratorio e dell’apparato digerente, le placche di Peyer sono localizzate al di sotto

della mucosa intestinale, esse svolgono una funzione di immuno-sorveglianza. I follicoli linfoidi

isolati sono quasi invisibili in un animale sano, questi si attivano quando si ha infiammazione e li

troviamo soprattutto nello stomaco, nell’esofago e nell’intestino.

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Tonsille Le tonsille sono agglomerati cospicui di tessuto linfoide, tanto che possono essere

considerate veri e propri organi. Il tessuto linfoide (noto anche come tessuto linfatico o linforeticolare)

è composto in gran parte da cellule dette linfociti, sostenute da una fitta rete connettivale. Nello

specifico, a livello tonsillare si riconosce una impalcatura connettivale dotata di capillari, arteriole e

venule. In essa prendono posto i follicoli linfoidi (o linfatici), che sono aggregati di linfociti, cioè di

cellule con funzione antinfettiva ed immunitaria. Le tonsille nelle varie specie hanno localizzazioni

differenti, nell’uomo sono in fondo al palato molle (tonsille palatine). La superficie della tonsilla

palatina è rivestita dalla mucosa faringea. La mucosa è la porzione di tessuto a contatto diretto con

il lume degli organi cavi animali. Questa ricopre una sotto-mucosa dove abbiamo il tessuto tonsillare,

formato da follicoli linfoidi. I follicoli linfoidi possono essere quiescenti oppure, se si attivano,

aumentano di volume perché aumenta il numero di cellule (linfociti e macrofagi) e aumenta la

quantità di linfa che si ha in ingresso. Quando si ha un aumento di volume la superficie mucosale

risulta essere distesa, in essa abbiamo le terminazioni

nervose e se esse sono schiacciate si percepisce il

dolore. Tramite le analisi istologiche dell'epitelio

tonsillare si possono notare delle cavità, dette cripte,

anche molto profonde. Tali strutture consentono di

ampliare la superficie di contatto con ciò che penetra

dall'esterno nel cavo orale, permettendo un'azione

più efficiente contro germi e batteri. All'interno delle

cripte si raccoglie, infatti, il secreto mucoso

contenente le cellule del sistema immunitario.

Sulla tonsilla palatina abbiamo un film di muco e

saliva, nel quale sono presenti principalmente IgA e IgG.

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Placche di Peyer sono un tessuto linfoide aggregato, non incapsulato e localizzato nella sotto-

mucosa intestinale. Le placche di Peyer si trovano alla base dei villi intestinali. Sono sempre

presenti, visibili e parzialmente attivate, perché in tali aree si hanno numerosi batteri. Le placche di

Peyer si ritrovano, nell’uomo, a livello di ileo, nella giunzione ileo-cecale dove sono molto

prominenti; invece, nel colon e nel retto troviamo soprattutto strutture linfatiche aggregate che si

attivano in presenza di patogeni o in caso di infiammazione.

In alcune specie le placche ileo-cecali fungono da organo linfoide primario, qui vengono prodotti

linfociti B fino ad una certa età.

Animali del gruppo I: gli organi linfoidi primari sono presenti nel digiuno, la placca ileale

• continua fino alla giunzione ileo-cecale. I linfociti B sono prodotti a livello delle placche di

Peyer ileali, che scompaiono a 15 mesi circa e sono prodotti a livello di midollo osseo

Animali del gruppo II: gli organi linfoidi primari sono presenti nell’ileo e nel digiuno

•

Particolarità degli animali del gruppo I: abbiamo una placca abbastanza lunga e un gruppo di placche

nel digiuno e nell’ileo. In questa porzione sono state individuate dalle 25 alle 35 placche lungo il

percorso, esse producono linfociti B, è opportuno ricordare che il 30% è formato da linfociti T, che

però sono prodotti nel midollo e maturati nel timo. La placca ileo-cecale più grande si sviluppa

precocemente e scompare entro 1 anno di età, essa funge da organo linfatico primario per i linfociti

B.

Nella placca di Peyer istologicamente e funzionalmente si distinguono 4 zone:

1. Follicoli linfoidi: con centri germinativi nella

sottomucosa

2. Corona: è la porzione tra i follicoli e la capsula, è

formata da linfociti T e linfociti B

3. Zona inter-follicolare: consiste di venule post-

capillari che facilitano la circolazione linfocitaria

4. Cupola: è incorporata nella mucosa intestinale e copre

i follicoli. Comprende linfociti T CD4+, linfociti B,

macrofagi, cellule dendritiche. Qui appaiono le cellule

M, esse facilitano il transito degli antigeni all’interno

della sotto-mucosa affinché vengano rilevati dalle cellule presentanti l’antigene

Abbiamo il sito di induzione a livello dei villi, qui sono rilevati gli antigeni, il sito effettore è il sito

in cui gli antigeni rilevati sono trasportati per essere valutati. Al di sotto troviamo l’area follicolare,

che può essere o placca di Peyer o una struttura linfatica aggregata. L’effetto di ciò che accade nel

centro germinativo è trasportato attraverso i vasi linfatici altrove oppure, le cellule presentanti

l’antigene possono fermarsi nella milza o usare la via linfatica per dirigersi ai linfonodi. Le cellule

M, presenti nella cupola, costituiscono il 10% dell’epitelio mucosale intestinale, esse sono deputate

a: Instaurare la tolleranza immunitaria

• Favorire la produzione di enzimi idroliti

• Permettono l’endocitosi batterica.

•

Permettono l’endocitosi proprio per immuno-sorveglianza nei confronti dei patogeni e nei confronti

dei batteri commensali. Le cellule M hanno una tasca baso-laterale dove si annidano linfociti e cellule

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APC, affinché vengano a contatto con i patogeni. Questo meccanismo è detto transcitosi gli

antigeni nel lume intestinale entrano a contatto con la membrana apicale delle cellule M e sono

trasportati per transcitosi a livello della tasca baso-laterale. Quindi, le cellule M si trovano all’interno

dell’epitelio intestinale e svolgono la funzione di trasportare gli antigeni attraverso lo strato epiteliale

in modo che questi possano incontrare cellule immunitarie. →

Traffico delle cellule B e delle cellule T in seguito ad attivazione a livello delle placche di Peyer

quando i linfociti si attivano in una sede, i cloni memoria tendono a tornare proprio in quella sede, in

tal modo i cloni memoria sono già pronti dato che l’ingresso del patogeno è avvenuto proprio lì. Come

funziona questo meccanismo? I linfociti che si trovano con cellule M rilevano l’antigene trasportato

dalla cellula M e migrano ai follicoli linfoidi, dove avviene l’attivazione locale e dove incontrano le

cellule APC che hanno rilevato l’antigene. Alcuni linfociti attivati in questi follicoli entrano nella

circolazione linfatica e sono trasportati ad altri linfonodi. I linfociti vengono poi trasportati al

linfonodo mesenterico dove possono fermarsi e continuare la funzione di attivare nuovi cloni

linfocitari. In questo spostamento i linfociti fungono da memoria e vanno anche a localizzarsi in altre

mucose dove i patogeni possono entrare in modo numeroso. Quindi, i linfociti B attivati possono

lasciare il nodo mesenterico attraverso i vasi linfatici efferenti ed:

1. Entrare nel circolo sanguigno periferico a livello del dotto toracico

2. Questi linfociti periferici possono localizzarsi a livello di qualsiasi sito mucosale tramite le

venule post-capillari, ad esempio, a livello dell’asse intestino-mammella.

3. I linfociti T e i linfociti B attivati nel GALT tornano preferenzialmente nell’intestino

grazie a specifiche molecole di adesione, qui, svolgeranno la funzione di memoria

L’intestino contiene grandi quantità di batteri ma non genera immunità produttiva contro di essi se

non sono patogeni. Se le barriere sono integre e funzionali l’intestino si difende e trae vantaggio dalla

flora commensale, formata da 1000 specie di batteri differenti, la maggior parte dei quali non sono

patogeni. Le IgA presenti sulla superficie captano gli antigeni dei batteri commensali e fanno in modo

che l’organismo non reagisca, infatti, i commensali non posseggono fattori di virulenza. Per far in

modo che l’omeostati batterica sia mantenuta le cellule epiteliali e le cellule mesenchimali

producono TGF-b e PGFE2 che mantengono le cellule presentanti l’antigene quiescenti. Quindi, le

APC rilevano l’antigene ma non attivano il sistema immunitario, anzi le APC presentano l’antigene

ai CD4+ che evolvono in T regolatori, essi producono IL-10, la quale blocca la funzione di altri

linfociti. Questo processo porta all’attivazione dei linfociti B che smetteranno di produrre le

immunoglobuline e manterranno uno strato basale e normale di Ig (che ricordiamo sono sempre

presenti). Se abbiamo una perdita delle barriere esterne, quindi, la situazione non è ottimale, i batteri

commensali non difendono più l’organismo e rompono le giunzioni presenti tra le cellule

dell’epitelio. I batteri in tal modo passano nella sotto-mucosa, quindi, deve attivarsi un sistema

immunitario differente. I linfociti, le APC e i neutrofili si attivano, viene prodotta IL-6, il neutrofilo

fagocita in grandi quantità e più fagocita più si attivano le perossidasi e più si ha consumo di ossigeno.

L’eterolisi (scissione eterolitica), del neutrofilo, causa un danno alla mucosa intestinale, esso uccide

i patogeni, ma la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) danneggia l’epitelio. Infine,

arrivano i macrofagi che ripuliscono la zona, poi il gap dell’epitelio viene ricostituito perché esso è

in grado di rigenerarsi rapidamente. I macrofagi sono molto importanti, richiamano i fibroblasti e

producono sostanze utili all’epitelio per potersi ricostruire.

Funzioni dell’IgA: previene l’azione dei micro-organismo, tale immunoglobulina neutralizza le

tossine o gli enzimi prodotti dai micro- organismi. Inoltre, è in grado di neutralizzare il LPS

(lipopolisaccaride) batterico e non induce infiammazione, infatti, non attiva il complemento come

opsonina. La presenza di IgA sulle superficie serve proprio per evitare che si manifesti

l’infiammazione andando a svolgere un’azione preventiva.

A livello mucosale abbiamo un 80% di IgA e un 20% di IgM e IgE. Le immunoglobuline sono

transcitate, cioè prodotte nella sotto-mucosa e portate in superficie a livello di epitelio secretorio. Nel

RE delle cellule si forma un recettore polimerico per le Ig, cioè il recettore pIgR (È un recettore Fc

che facilita la transcitosi delle isoforme polimeriche solubili dell’IgA e dell’IgM e degli

immunocomplessi), esso viene glicosilato nell’apparato di Golgi. Una volta glicosilato, il recettore

viene trasportato nella membrana baso-laterale dove si lega con le IgA o IgM, prodotte dai linfociti

B, e diventa proteina di trasporto. Il passaggio successivo prevede la tran