Esame di Farmacoterapia 1 - parte 7

I diuretici rientrano come agenti che si usano in associazione nella cura dell’ipertensione, quindi

favorire la diuresi ha un effetto anche sulla pressione arteriosa. In particolare le diete povere di

sodio sono favorevoli alla riduzione della pressione, infatti i diuretici fanno aumentare l’escrezione

di sodio abbassando la pressione arteriosa. In particolare, tra tutti i farmaci che hanno questa

attività, i tiazidici sono i preferiti nel trattamento dell’ipertensione, perchè aumentano l’escrezione

di sodio e di acqua, quindi succede che il volume plasmatico si riduce così come la gittata cardiaca,

e quindi i tiazidici sono ad esempio la Clortiazide e Idroclorotiazide. Queste modifiche di gittata

cardiaca possono portare a una riduzione, che poi si normalizza con il trattamento, però si può

sviluppare una minore sensibilità della muscolatura liscia alla noradrenalina, e quindi una

diminuzione graduale delle resistenze periferiche e quindi di conseguenza anche delle pressione

arteriosa.

Abbiamo altri farmaci come l’Amiloride, che è per gli effetti ipertensivi, lo Spironolattone, che

però non ha effetti collaterali significativi. L’utilizzo clinico dei diuretici, oltre all’ipertensione,

favorisce la diuresi in un paziente che non urina e anche in casi di edema, quindi serve per

eliminare i liquidi.

L’insufficienza cardiaca cronica e la cirrosi epatica sono casi in cui abbiamo un aumento, una

ritenzione di liquidi quindi il diuretico è da utilizzare. La produzione di urina sarà stimolata

attraverso l’aumento dell’apporto di sangue, quindi favorisce l’azione, oppure di aumento di

assorbimento di acqua, che, anzichè essere riassorbita, viene eliminata, quindi in un rene

funzionante i diuretici fanno aumentare la filtrazione glomerulare e riducono il riassorbimento.

Ci sono 6 classi di diuretici più utilizzate e conosciute che riducono tutte il riassorbimento di acqua

e se fanno ciò portano a un aumento della diuresi, poi avete 6 classi di agenti osmotici: gli inibitori

dell’anidrasi carbonic; i tiazidici che sono inibitori del simporto sodio cloro; acidi organici, chiamati

anche diuretici dell’ansa, che sono diuretici drastici che sono inibitori del simporto sodio potassio,

che scambiano un atomo di sodio e potassio con due atomi di cloro; gli antagonisti dell’ormone

antidiuretico. Quindi tutti questi sono diuretici e vengono utilizzati oltre che nell’ipertensione

anche in altre patologie, come l’edema che può essere secondario ad altre patologie epatiche e

anche nel caso in cui la funzionalità renale stia diminuendo.

Per i diuretici bisogna ripassare la funzione renale, e vi rivedete bene: come fa a formarsi l’urina; la

struttura anatomica del nefrone con il glomerulo, costituito dalla capsula di Bowman con

all’interno il glomerulo renale che produce il filtrato e una fitta rete di capillari, che iniziano con

un’arteriola efferente che entra e afferente che esce; un tubulo, chiamato tubulo contorto

prossimale perchè vicino al glomerulo, il filtrato prodotto dal corpuscolo passa nel tubulo contorto

prossimale dove si ha il riassorbimento di acqua e altri componenti organici; il filtrato a questo

punto passa nell’ansa di Henle, nel suo tratto discendente distale, dove viene ancora riassorbita

acqua, anche nel dotto collettore si ha riassorbimento.

Il riassorbimento di soluti invece si ha nel tubulo contorto prossimale e anche nel tratto

ascendente dell’ansa di Henle e si ha il riassorbimento facoltativo. Abbiamo il tubulo contorto

distale con secrezione di ioni e acidi e tossine, e anche qua riassorbimento facoltativo di acqua. Poi

abbiamo il sistema collettore dove si può avere ancora riassorbimento ma normalmente l’urina

viene inviata al calice minore per l’eliminazione. Quindi la produzione di urine è fondamentale per

la normale funzionalità del corpo, permette al sangue di riassorbire i nutrienti necessari, acqua e

elettroliti ed eliminare i prodotti di scarto e i metaboliti. Quindi il rene è l’organo più importante

per la regolazione del volume e della composizione elettrolitica di tutti i liquidi cellulari.

Durante la fase di assorbimento posso agire perchè, nel caso dell’ipertensione, quello che ci

interessa di più è il riassorbimento di sodio, per cui i tubuli sia contorto che distale secerne lo ione

idrogeno e potassio e anche lo ione potassio in scambio di ioni, quindi la secrezione del potassio è

controllata anche dal punto di vista ormonale, perchè l’ormone mineralcorticoide, che è secreto

dalla surrenale, è in grado di modificare il riassorbimento di sodio e di acqua. Quindi i recettori per

questo ormone si trovano all’interno di questi tubuli e permettono il passaggio di potassio, dalle

cellule all’ultrafiltrato, il potassio viene scambiato con il sodio. Quindi in pratica la possibilità di

riassorbire o di non far passare il potassio modifica anche il potenziale di membrana. Quindi,

agendo sul riassorbimento di sodio, posso modificare anche la quantità e la composizione

dell’urina. Modificano il riassorbimento di sodio anche gli inibitori dell’anidrasi carbonica, che a

partire da anidride carbonica e acqua è in grado di riuscire a eliminare e secernere il sodio in modo

da riassorbirne il più possibile. Questa modificazione dell’assorbimento del sodio sbilancia la

presenza di acqua o di liquido, quindi ecco perchè è legata alla quantità specifica dell’urina stessa.

Potete ripassare anche lo scambio tra ioni idrogeno e sodio presenti nel fluido di questo lume dei

tubuli, con le cellule del tubulo contorto prossimale e la funzione dell’anidrasi carbonica, perchè

anche l’inibizione di questo enzima può modificare la quantità di urina. Anche qui possiamo

vedere come lo scambio tra sodio e potassio sia dato dall’aldosterone, che è un ormone prodotto

dalla zona glomerulare della corticale, la cui liberazione dipende da diversi fattori. Tra questi

sicuramente dalla concentrazione extracellulare di potassio, dal sistema renina-angiotensina visto

prima e questo è strettamente legato a un aumento pressorio.

È importante ricordavi che il riassorbimento di sodio crea un gradiente osmotico a favore del

sangue e questo determina il riassorbimento di acqua, quindi anche il controllo centrale ad opera

dell’ipotalamo attraverso gli osmorecettori che rilevano le concentrazioni e il gradiente osmotico a

livello centrale favorisce o meno della vasopressina. Questo attiva la sintesi di acquaporine, quindi

anche questo media la presenza e modifica il volume di acqua urinaria.

La secrezione a livello del tubulo interessa invece gli ioni idrogeno, potassio, acidi deboli e basi

deboli, e questo è utile per l’acidificazione delle urine. Il pH del sangue viene sempre mantenuto

tra 7.35-7.45 nei range, perchè c’è questo sistema dell’anidrasi carbonica che può trasportare

bicarbonato che tampona i prodotti di scarto, come acido lattico, finchè il bicarbonato è

disponibile il pH rimane neutro, mentre gli ioni idrogeno vengono lasciati nelle urine che hanno pH

più acido. Se non riusciamo più a produrre bicarbonato in maniera sufficiente, e quindi la funzione

dell’anidrasi carbonica viene inibita, potremo avere una condizione di acidosi metabolica.

Molti farmaci vengono escreti con gli stessi sistemi, competendo con i sistemi di eliminazione. Se

la funzione renale è compromessa, e questo può capitare in situazioni infiammatorie come la

nefrite oppure in una glomerulo nefrite, questo può modificare la filtrazione e produrre edema e

ipertensione secondaria, e modifica del volume dell’urina. Questo è un caso in cui si ha un

accumulo dei prodotti azotati di scarto e quindi sarà causata da un’insufficiente filtrazione

glomerulare, e anche qua ipertensione e edema. Quindi in tutti questi casi è utile somministrare

un diuretico per favorire il ripristino della funzione renale. Ripassate i meccanismi generali di

trasporto, quindi la sodio potassio ATPasi localizzata sulla membrana baso laterale dell’epitelio

renale e la sua funzione del mantenimento del gradiente del sodio.

Anche la sintesi di acquaporine permette il passaggio dall’urina al plasma va rivisto e la rimozione

dell’acqua porta a una diminuzione del volume dell’urina e quindi anche questo contribuisce sia

alla formazione che al suo volume. Anche il riassorbimento di cloro segue quello del sodio e anche

il cloro può attraversare la membrana luminale con antiporto, un simporto con potassio e uno con

il sodio, un antiporto con bicarbonato, oppure si hanno una serie di antiporti anche nella

membrana baso laterale. Rivedetevi anche il trasporto del potassio e la velocità di secrezione.

Tutti questi meccanismi possono essere modificati dai diuretici, è chiaro che i diuretici osmotici

agiranno nel glomerulo e gli inibitori dell’anidrasi carbonica nel tubulo contorto prossimale,

abbiamo poi i diuretici dell’ansa che agiscono nel ramo ascendente e i tiazidici nel tubulo contorto

distale. Ricordate che i diuretici provocano l’escrezione di sodio, ma anche di tutti gli altri cationi e

anche anioni.

Diuretici osmotici

Il capostipite più conosciuto è il mannitolo, che stimola il flusso urinario e tratta la mancanza di

produzione di urina prima che si verifichi in campo renale. È indicata per il danno renale, è indicata

in chirurgia cardiovascolare, è utilizzato in una fase acuta di emergenza in caso di sovradosaggio di

farmaci perchè favorisce la diuresi ed è l’azione più importante per eliminare le sostanze tossiche

e i farmaci stessi. Può essere utilizzato anche con patologie come edema cerebrale grave, causato

da un trauma o per altri motivi anche di natura tossica o natura vascolare o come il glaucoma. È

filtrato dal glomerulo ma non viene riassorbito, quindi non riesce a superare le barriere, infatti

deve essere iniettato in vena. Quando è in circolo richiama i liquidi nei tessuti e crea un gradiente

osmotico nel glomerulo renale e quindi le molecole d’acqua migrano verso le molecole di

mannitolo, che permettono il riassorbimento e quindi favorisce l’eliminazione dei liquidi.

Gli studi più recenti suggeriscono che agisca principalmente sull’ansa di Henle, però in effetti tutti i

diuretici osmotici causano un aumento del volume extracellulare, diminuiscono la viscosità del

sangue, inibiscono anche il rilascio di renina e quindi l’aumento del flusso ematico nella midollare

e nel rene richiama accumulo di sodio e tra l’altro inibiscono anche il riassorbimento del magnesio,

e quindi quasi tutti vengono escreti, questo non potrebbe essere utilizzato a lungo perchè ci

sarebbe uno squilibrio elettrolitico globale, ma in caso di edema è la strategia migliore.

Non solo il mannitolo, ma anche la glicerina e isosrbide possono avere la stessa funzione, con

diuresi sino a 6 ore, possono dare nausea, vomito e anche brividi, mentre il mannitolo aumenta il

lavoro cardiaco e se il paziente ha un’insufficienza cardiaca congestizia o un edema polmonare o

un sanguinamento intracranico è proibito e nel caso si utilizza la glicerina.

Diuretici inibitori dell’anidrasi carbonica

Sono farmaci per esempio l’acetazolamide, metazolamide e sono utilizzati nell’edema indotto da

farmaci e anche insufficienza cardiaca congestizia e sono utilizzati con l’edema associati al

glaucoma cronico semplice o ad angolo aperto , inibiscono nell’occhio la riduzione dell’umor

acqueo, la pressione intraoculare e il dolore. Possono essere anche utilizzati nell’epilessia, perchè

sembra che possano curare epilessie non generalizzate, quindi non in convulsioni generalizzate e

una caratteristica è che è utilizzato certe volte anche quando si soffre di deficit di ossigeno, cefalee

dovute ad altitudine, si può fare una terapia preventiva 48 ore prima.

Abbiamo visto prima che l’anidrasi carbonica è presente nelle cellule epiteliali del tubulo contorto

prossimale e sia nelle membrane luminali e baso laterali e quindi l’anidrasi aumenta l’attività

continua dell’antiporto, quindi si espelle idrogeno e si favorisce la dissociazione dell’acido

carbonico.

Si usa da solo al trattamento dell’edema, però si può associare con diuretici che aumentano il

riassorbimento del sodio e in pazienti che hanno una bassa escrezione di sodio, però questo può

portare a ipopotassemia, perchè se lo scambio con il sodio è bloccato, il sodio viene scambiato con

il potassio e poi può diminuire la presenza di bicarbonato, e questo può essere un effetto

collaterale. In genere per quanto riguarda la terapia del glaucoma, esistono delle gocce oculari e si

evita l’assunzione per via sistemica.

I tiazidici

Sono dei farmaci che sono in grado di riunire il simporto sodio cloro. Vengono usati per curare

l’edema che possa essere presente anche con l’ipertensione, oppure anche l’edema cronico

associato a insufficienza cardiaca congestizia oppure associato a patologie renali. Nell’ipertensione

moderata possono essere utilizzati perchè riducono il lume plasmatico, rilassano la muscolatura

liscia dei vasi, quindi vasodilatano e diminuiscono la pressione. Rispetto ad altri diuretici la loro

azione compare subito, mentre l’azione antipertensiva richiede diverse settimane di trattamento

per instaurarsi. A volte vengono aggiunti diuretici dell’ansa e anche per l’insufficienza cardiaca

congestizia dovuta a disfunzione sistolica, possono essere somministrati per via orale e i più

utilizzati sono clorotiazide, metolazone. Dà una serie di sintomi come stanchezza, versamento

pleurico, edema polmonare, gonfiore addominale. È funzionale ad alleggerire il lavoro del cuore.

Inibiscono il trasporto di sodio nella porzione distale del nefrone, quindi causano una perdita di

sodio e acqua, determinando un’aumentata diuresi.

Può capitare che ci siano dei cali di pressione o ipopressione ortostatica, con stordimento e

sensazione di stordimento e anche crampi muscolari e spasmi. Si può riscontrare un aumento dei

trigliceridi, colesterolo, LDL e anche anoressia, cefalea, impotenza, però si possono regolare

modificando la dose. Quindi sia la scelta del diuretico che del dosaggio non sono di semplice

individuazione.

Acidi organici

Sono detti anche diuretici dell’ansa, diuretici drastici perchè inibiscono completamente il simporto

sodio-potassio-cloro e questi sono utilizzati in pazienti con edema che non rispondono agli altri

diuretici, nel caso dell’edema periferico grave, un edema associato all’insufficienza cardiaca, un

edema da patologia renale sia da cirrosi. Quindi abbiamo un aumento dell’eliminazione del sodio,

della capacità venosa, una maggiore funzionalità cardiaca ed è utile anche nel trattamento dello

scompenso cardiaco cronico, quindi dove c’è un aumento dei fluidi extracellulari e congestione

polmonare. Nello scompenso alcuni migliorano la condizione, per ascite dovuto a neoplasie

maligne. Inibiscono nell’ansa di Henle, quindi questo aumenta la perdita di sodio, cloro e acqua. Di

solito può portare a un alcalosi, possono essere utilizzati anche aggiunti ad altri diuretici.

Usi clinici

Sono per esempio la Furosemide, sono tra i più utilizzati e conosciuti e diminuiscono il carico di

lavoro del cuore e in pazienti refrattari da altre classi di diuretici vengono associati a un tiazidico e

quindi mantengono la diuresi e anche il lasex si associa nella terapia ipertensiva, se non ci sono

problemi di scompenso cardiaco o eccesso di edema e poi può essere somministrato in fase acuta

per eliminare i liquidi. Effetti avversi: possono provocare nausea, riduzione del volume plasmatico,

ipopotassiemia, ipoglicemia, in alcuni pazienti hanno avuto molta tossicità, non devono essere

somministrati assieme agli amminoglicosidi perchè possono concorrere a creare danni all’orecchio

e nemmeno in pazienti che non sono in grado di produrre più urina.

18/12

Le classi di diureWci:

Agenx osmoxci;

- Inibitori dell’anidrasi

- carbonica;

Tiazidici e xazido-simili

- (inibitori simporto

sodio/cloro);

Risparmiatori del potassio;

- Antagonisx dell’ormone

- ADH (ormone

anxdiurexco).

FARMACI RISPARMIATORI DEL POTASSIO: sono, ad esempio, l’amiloride e spironolaXone ed

hanno degli effew avversi come:

Ginecomasxa;

- Iperpotassemia, è l’effeyo più

- preoccupante;

Nausea e vomito.

-

Sono uxli perché:

Vengono uxlizzax per la gesxone

- dell’edema di diversa natura in

associazione con diurexci xazidici e i

diurexci dell’ansa;

Uxlizzax per controllare la perdita di

- potassio in pazienx che non possono

tollerare i supplemenx di potassio;

Sono spesso usax nel trayamento

- dell’ipertensione in associazione ai

xazidici in modo da evitare la perdita di potassio;

Amiloride, Triamterene e Spironolayone inibiscono l’ipopotassiemia provocata dagli altri

- diurexci. Si hanno diversi farmaci:

l’amiloride ha una durata d’azione

di 24h; lo spironolaXone ha una

durata d’azione più prolungata. Il

dosaggio dipende dalla posologia

stabilita dal medico: in genere per

trayare l’edema il dosaggio è

maggiore, mentre per trayare

l’insufficienza cardiaca congesxzia

e ipertensione il dosaggio è più

basso.

Abbiamo visto ieri l’azione dei diversi diurexci l’azione dei diversi diurexci nelle porzioni del rene.

L’amiloride ha un tempo di emivita abbastanza lungo contrariamente al triamterene in quanto la

biodisponibilità può raggiungere al massimo il 50%.

Quali sono le cellule coinvolte nell’escrezione del potassio? Sono quelle maggiormente presenx

nell’ulxma porzione del