Esame di Farmacoterapia 1 - parte 3

carotideo e polmonare. Per cui ha origine una vasodilatazione arterio-muscolare, una

vasocostrizione della cute e un’aumentata frequenza cardiaca, durante la fase di consumo

aumento della pressione arteriosa, quindi il cuore viene fatto lavorare maggiormente. In più la

vasocostrizione a livello coronarico, ecco perchè a chi ha già stenosi coronariche, colesterolo alto,

si vieta di fumare, perchè l’utilizzo della nicotina provoca vasocostrizione. Anche se gli effetti sul

cuore vanno frenati con tolleranza. Inoltre tra i principali eventi cardiaci legati alla nicotina

abbiamo la trombosi, perchè la nicotina va ad attivare le piastrine. Abbiamo una serie di effetti

endogeni, come aumento del cortisolo, il rilascio di endorfine. A voi come farmacisti interessa che

con i tanti farmaci che studierete che è assolutamente sconsigliato la concomitante abitudine di

fumare tabacco e quindi assumere nicotina, questo anche ad esempio nella crisi infiammatoria. Vi

ho detto all’inizio che tra i rinforzi positivi c’era la possibilità di rimanere con il peso corporeo

basso, di contro tra i rinforzi negativi c’era la paura dell’aumento del peso corporeo. Questo ha un

fondamento scientifico perchè la nicotina aumenta l’attività metabolica e questo favorisce anche

la diminuzione dell’appetito, mentre uno dei primi sintomi successivi all’interruzione del fumo è

l’aumento dell’appetito. Aumenta anche la glicolisi.

Per quanto riguarda l’intossicazione da nicotina è successo che dei bambini hanno ingerito tabacco

e si sono intossicati, anche i laboratori esposti alle foglie possono intossicarsi, ma una

concomitante intossicazione è anche la presenza di pesticidi. Quando è che si caratterizza

l’intossicazione: faccio le analisi e trovo nel sangue livelli di nicotina, c’è una stimolazione della

frequenza cardiaca e della respirazione, nausea, sonnolenza e in casi gravi anche in coma.

Quindi vi sto dipingendo una pianta naturale, ma che può essere estremamente tossica e anche

letale. Questa è un’intossicazione acuta, ma colui che fuma può andare incontro a

un’intossicazione cronica. Abbiamo anche la presenza di enfisema polmonare.

Le terapie

Esistono 13 terapie diverse, e tra queste c’è la nicotina. La nicotina stessa passa dell’essere

dall’agente intossicante all’agente terapeutico, perchè le gomme e i cerotti sono dispensati in

farmacia e sono delle specialità medicinali che contengono la nicotina. Quindi il primo approccio

terapeutico è una terapia sostitutiva. Per cui avrò dei cerotti che rilasciano dai 5 mg tra le 16 e le

24 ore con completo rilascio, e non posso sviluppare tolleranza per quel cerotto e i livelli

plasmatici sono abbastanza costanti. Il tasso d’astinenza ai 12 mesi si aggira intorno al 20%.

Questo lo vedremo quando faremo anche la terapia della dipendenza da eroina, che è costituita

principalmente dal metadone. Quando io uso una terapia sostitutiva ho dei problemi medici e

anche etici, perchè sto davvero curando o sto sostituendo? In questo caso io sto solo sostituendo,

perchè sto sostituendo alla sostanza e cercherò di disintossicare il paziente scalando

gradualmente. La cosa grave qual è? È che molti pazienti non aderiscono alla terapia perchè

riferiscono che usando il cerotto non è così gratificante come fumare una sigaretta. Questo è vero

perchè c’è una risposta farmacocinetica, ma non ci sarà una differenza farmacodinamica, perchè il

legame ligando recettore è identico. Questo è molto importante perchè se fumo una sigaretta e mi

arriva la gratificazione entro 19 secondi è molto più importante, mentre utilizzando il cerotto avrò

una gratificazione minore, quindi non sono altrettanto gratificanti. Mentre gli spray sono più

gratificanti perchè l’assorbimento attraverso la mucosa orale è più rapido, questo perchè è un

problema farmacocinetico. Se vi chiedo qual è la prima opzione terapeutica per il tabagismo voi

dovete rispondere la terapia sostitutiva con la nicotina in forme farmaceutiche diverse: gomme,

spray, cerotti, che però hanno comportamento farmacocinetico diverso.

Cos’hanno le gomme di simile alla sigaretta? Sono accettate e utilizzate. Lo spray nasale ha degli

effetti gratificanti considerevoli. In questi casi la terapia è accettabile da parte del

tossicodipendente, perchè ad esempio usare lo spray è simile a fumare una sigaretta, e ha degli

effetti irritanti iniziali però poi viene tollerato. Vi sto dicendo queste cose perchè a seconda del

tipo di tossicodipendenza si sceglie il cerotto, lo spray, o la gomma da masticare.

Altre terapie

Queste possono essere la mecanilamina, che dovrebbe sopprimere la crisi d’astinenza, aumentare

lo stimolo gratificante. Altre terapie sono la Vareniclina, utilizzato per dodici settimane, ed è un

agonista parziale dei recettori colinergici nicotinici specifici di tipo alfa, quindi c’è una stimolazione

parziale dei recettori e questa dovrebbe far ridurre il desiderio di fumare e prevenire la comparsa

dei sintomi d’astinenza. Quindi se il fumatore consuma la sigaretta dovrebbe essere meno

gratificante in assenza di vareniclina. Abbiamo il recettore nicotinico occupato già dall’agonista

parziale in legame con la nicotina.

Un altro approccio terapeutico è l’utilizzo del Doxepin. Questi possono anche avere effetto in

fumatori che quando smettono un pochino di fumare provano la crisi depressiva.

Un altro antidepressivo molto utilizzato è il Bupropione, che provoca il reuptake di dopamina ma

anche di serotonina, noradrenalina, riduce il desiderio spasmodico della crisi d’astinenza.

Quest’ultima è una terapia programmata, è molto importante che il tabagista decida di smettere,

perchè in questo caso può iniziare il trattamento di bupropione un paio di settimane prima di

smettere di fumare. È uno dei pochi antidepressivi a causare nausea, secchezza delle fauci e

costipazione. È un approccio terapeutico strutturato. Il bupropione è selettivo, è utilizzato anche

per la depressione. Un’altra terapia è sempre un antidepressivo che blocca il reuptake della

noradrenalina, e anche qua può essere due settimane prima di smettere di fumare. Un’altra

terapia è un’agonista noradrenergico: la Nortriptilina, che è prescritto come anti ipertensivo, però

riduce l’intensità dell’astinenza, ed è utile anche in altre crisi d’astinenza. L’ultima terapia è il

Naltrexone, che vedremo meglio la prossima volta.

08/11

Alcolismo

La terapia dell’alcolismo è importante: è stato visto che nei soli USA, negli ulxmi anni, circa 30

milioni di individui presentano questa malawa in quanto si ha una dipendenza diffusa che crea un

danno alla società e alla salute pubblica molto elevato, perché le patologie correlate all’alcolismo

sono molto numerose: causano principalmente patologie al fegato, ma viene coinvolto tuyo il

sistema gastroenterico; si possono sviluppare tumori ed anche patologie riproduwve, come la

sindrome alcolica fetale, che è relaxva al feto nato da una madre che ha consumato alcol in

gravidanza.

È un problema che ci si pone da sempre ed è ancora oggi rimane in prima linea:

la gran parte degli incidenx è causato da alcol;

- cirrosi epaxca (gli aspew tossicologici dell’alcol verranno trayax meglio in tossicologia);

- tumori orofaringei, tumori della laringe;

- tumori epaxci: circa il 40% è dovuto all’alcol;

- casi di epilessia in cui l’alcol influisce per il 50%;

- formazione di varici esofagee sono molto diffuse;

- epaxte cronica indoya da alcol;

- degenerazione del sistema nervoso centrale (infaw, diverse forme di demenza sono

- presenx in individui che hanno abusato di alcol nella loro vita ed è un aspeyo relaxvo alla

dipendenza);

steatosi epaxca alcolica che è reversibile;

- gastrite alcolica;

- cardiomiopaxa alcolica in quanto l’alcol è tossico per il tessuto cardiaco;

- polineuropaxa e sindromi psicoxche indoye da alcol.

-

Quindi, ci sono tanxssime patologie legate al consumo di alcol. È chiaro che, se un individuo che

non è dipendente viene informato dal proprio medico o dal proprio farmacista dei rischi, riesce a

controllare l’alcol, ma se è diventato dipendente (per cui l’alcolismo si è instaurato nella sua vita in

maniera subdola) non riesce a controllare il consumo, nonostante gli effew negaxvi studiax e

conosciux.

Questa carayerisxca rientra nei criteri conosciux DSM-5, che definisce il craving, ossia l’incapacità

di smeyere nonostante si conoscono le patologie e i danni fisici. Per cui, colui che è alcolista è

consapevole delle patologie e, se

moxvato a smeyere, vengono

instaurate delle terapie.

I paesi più evolux sono affew

dall’alcolismo, ossia quelli che hanno il

colore più intenso.

Non è da soyovalutare il consumo di birra anche perché in Sardegna questo è elevato, soprayuyo

nell’entroterra dove è più facile che i giovani si intossichino e divenxno alcolisx.

In linea di massima gli uomini sono maggiormente colpix dall’alcolismo e questo inizia ad

instaurarsi in maniera tardiva rispeyo ai problemi che sono stax descriw con gli psicosxmolanx e

sostanze psicoawve, dove la fascia più colpita è tra i 15-24 anni; mentre staxsxcamente si diventa

alcolisW dopo i 24 anni, con un picco in età adulta tra 45-54 anni. Dunque, è una patologia più

presente in età adulta, nonostante il consumo inizi in età adolescenziale, per cui è necessario fare

prevenzione.

I danni provocax dall’alcol si conoscono da molx secoli: già ai tempi di Platone, intorno al 300 a.C.,

pare fosse vietato ai più giovani e consenxto con cautela tra i 20-30 anni, perché ci si rendeva

conto che gli effew sia sulla psiche che sul comportamento dell’individuo fossero alterax, per cui si

prestava parxcolare ayenzione anche da un punto di vista legislaxvo: era vietato per alcune

categorie e sconsigliato per altre. Nonostante ciò, si conxnua a combayere la dipendenza perché

non si è trovata nessuna cura.

Abbiamo deyo che i paesi più moderni sono

maggiormente affew da alcolismo, perché è una bevanda

che fa spesso parte delle abitudini comuni. Ad esempio, il

fayo che in Sardegna si consumi molta birra e vino, è

dovuto alla tradizione e risulta difficile ayuare delle

polixche sociali di contrasto perché è insito nelle nostre

abitudini. Infaw, può essere considerato un alimento di

cui si calcola il rapporto calorico e di nutrienx. Tuyo si è complicato con la disxllazione che

consente di aumentare la gradazione alcolica (nell’anxca Cina, dove si usava bollitura dell’acqua,

questo si diffuse maggiormente; è stato sviluppato anche dagli Arabi e poi negli USA si è diffuso

l’uso del whiskey). Le concentrazioni di alcol variano a seconda delle bevande: aumenta dalla birra,

100%, vino 12% e i superalcolici in cui la % di alcol che si ingerisce in un volume minore è più

elevata.

Tossicodipendenza. Ayualmente è molto comune sviluppare dipendenza da alcol perché è una

sostanza molto facile da recuperare, nonostante sia controllata dalla legge. Per cui, pur

conoscendo i rischi, le persone che sviluppano tossicodipendenza da alcol conxnuano a procurare

la sostanza nonostante sxano male.

Ciò che a noi interessa è che insieme alla diagnosi dello psichiatra vi sia una chiara sindrome di

asxnenza nel momento in cui non si assume l’alcol. Per cui, l’alcolista cronico, se rimane senza alcol

per un giorno, può andare incontro ad una serie di sintomi, con effew opposx rispeyo a quando ci

si intossica. Perché? L’alcol è un anestexco quindi provoca sonnolenza. Per cui, se l’alcolista cronico

non assume alcol per un certo periodo di tempo, può avere diversi sintomi:

Appexzione compulsiva patologica per l’alcol (craving);

- Tremore e irritabilità;

- Nausea;

- Disturbi del sonno;

- Ipertensione;

- Distorsioni percewve;

- Sudorazione;

- Ayacchi convulsivi (dalle 6-48h dall’ulxma assunzione);

- Allucinazioni visive (anche tawli e udixve, anche se è più raro. Si hanno dalle 12-48h

- dall’ulxma assunzione); DELIRIUM TREMENS, sintomo importante

-

carayerisxco dell’asxnenza (48-96 ore dopo

l’ulxma assunzione);

Agitazione, febbre, confusione;

- Tachicardia;

- Nausea;

- Diarrea;

- Pupille dilatate.

-

Se vi è un pregresso disturbo cardiaco, in una condizione tale si può arrivare al decesso.

Dunque, la sindrome da asxnenza da alcol è molto violenta, ed è per questo che l’alcolista ha

necessità di porre fine a questa sofferenza fisica.

Meccanismo d’azione dell’etanolo.

Diversi anni fa, si parlava di “effeyo dell’alcol sulle membrane cellulari”: l’etanolo, essendo una

molecola piccola, è in grado di passare ayraverso tuye le membrane, scompaginandole e

rendendole più fluide; inoltre si pensava che disorganizzasse le proteine di membrana. Oggi si

conosce meglio il meccanismo d’azione e si può affermare che l’etanolo è:

un depressore del SNC produce sedazione e ipnosi;

- il suo effeyo è maggiore se associato a farmaci deprimenx (già trayata con le

- benzodiazepine e barbiturici. Infaw, è estremamente vietata l’assunzione di etanolo

concomitante: il farmacista lo deve dire quando dispensa il medicinale. L’etanolo non deve

essere assunto anche con anxstaminici, che determinano sonnolenza);

Produce graxficazione, sedazione, intolleranza e dipendenza fisica. Gli effew graxficanx

- sono dovux all’interazione con i receyori dopaminergici e serotoninergici e i receyori 5-HT.

-

Inizialmente si ha il coinvolgimento della dopamina e poi della serotonina perché, se aumenta la

concentrazione sinapxca di serotonina, si ha una riduzione del consumo di alcol. Come viene

aumentata la concentrazione sinapPca di serotonina? Uxlizzando una classe di farmaci, SSRI

(inibitori del re-uptake serotonina), che sono degli anxdepressivi. Per cui, spesso lo psichiatra cerca

la correlazione per effeyuare la “doppia diagnosi” tra malawa psichiatrica generale e consumo di

sostanze d’abuso (etanolo in questo caso). È stato visto che molte persone che soffrono di

depressione cadono nella dipendenza d’alcol e, viceversa, molte persone alcoliste diventano

depresse e necessitano di gesxre entrambe le patologie. Quindi, questa è una buona strategia

terapeuxca nel caso in cui ci sia anche una forte depressione.

La dipendenza da etanolo crea una sindrome da asWnenza complessa: è pericolosa perché è una

dipendenza subdola, difficile da eradicare: vi sono, ad esempio, alcolisx che hanno smesso di bere

da molx anni, ma, nonostante ciò, il desiderio spasmodico di bere è sempre presente. È una

malawa talmente grave che si può piombare o ripiombare rapidamente.

L’etanolo lavora sul sistema del GABA-A, aumentando il rilascio di GABA e la densità dei

- receyori: ci sono più receyori disponibili, che vengono maggiormente sxmolax e lo stesso

GABA endogeno agisce sui receyori. Questo spiega l’effeyo sedaxvo e rilassante;

Agisce anche su NMDA: inibisce i receyori post-sinapxci NMDA e quesx vengono

- sovraregolax con l’uso cronico;

Lavora sul sistema dopaminergico, per cui aumenta i livelli sinapxci di dopamina, aumenta

- gli effew graxficanx (perché l’alcol è graxficante), anche se le soluzioni sono amare. Per

esempio, negli animali da esperimento, per aiutare l’animale nel consumo, si edulcorano le

sostanze;

L’etanolo aumenta gli effew graxficanx agendo sul rilascio della dopamina nello striato

- ventrale, in parxcolare nel nucleo acumbens (come nicoxna, THC, anfetamina, eroina, che

sono sempre sostanze d’abuso);

Aumenta l’ormone adrenocorxcotropo, ACTH;

- Favorisce il rilascio di beta-endorfine, che vanno a legarsi ai receyori oppioidi μ (mi).

- Questo è importante per capire l’azione del Naloxone: è un antagonista, ma se si aumenta

la dose, diviene un agonista inverso dei receyori Mor. Normalmente viene uxlizzato per

bloccare l’overdose da fentalin, eroina o altri oppioidi sintexci o semisintexci. Viene usato

anche nel trayamento dell’alcolismo;

Aumenta i livelli di serotonina e l’awvità dei receyori per i cannabinoidi CB1, che a sua

- volta modifica l’awvità di dopamina, GABA e glutammato.

La disregolazione dei neurotrasme\tori cambia nell’asWnenza fisica e intossicazione:

nell’intossicazione si ha inibizione, sedazione e perdita

-

dell’equilibrio sia fisico che mentale in cui i livelli di

GABA sono elevax; nell’asxnenza, quando non si beve

etanolo per almeno 48h, i livelli di GABA crollano e

questo porta ansia, insonnia e talvolta convulsioni;

Nell’intossicazione si hanno picchi di adrenalina e

-

questo aumenta la pressione arteriosa, ma questo è

comune all’asxnenza, cioè si ha ipertensione e

tachicardia;

Nell’intossicazione si ha un aumento di acido glutammico e questo porta ad un danno alla

- memoria e ai processi mnemonici e nell’asxnenza, aumentando ulteriormente, causa

delirio e convulsioni. (ripassare epilessia per capire come avviene la crisi epilewca);

La serotonina aumenta nell’intossicazione, dando sedazione ed euforia, nell’asxnenza

- invece questa cala dando insonnia e disturbi dell’umore con depressione;

Quando la dopamina è