Esame di Farmacoterapia 1 - parte 2

L’incidenza delle epilessie parziali é più alta rispetto a quelle generalizzate e a quelle primarie

soprattutto più si va avanti con l’età.

Oltre all’aspetto di funzionalità elettrica, nelle aree più attive che si vedono con la SPECT ma anche

la PET si è notata sperimentalmente una riduzione dei recettori GABA, che può essere interpretata

come una risposta fisiologica a una aumenta trasmissione gabaergica.

Se aumenta quest’ultima serviranno meno recettori, quindi i neuroni iniziano a sintetizzare meno

proteine e meno recettori. Si tende quindi a inibire un’area che si attiva eccessivamente.

Le principali aree coinvolte nei problemi legati all'epilessia sono:

Corteccia motoria

Lobo frontale

Corteccia sensoriale

Lobo parietale

Parte del lobo temporale e occipitale

In questa immagine abbiamo a sx uno stroke (emorragia), al centro abbiamo un tumore e a dx è

presente un’area sclerotica (c’è stato ripetutamente un cortocircuito dei neuroni e nel tempo è

diventata un’area con una sclerosi che ha un colore differente) ed è quindi presente epilessia del

lobo temporale.

Abbiamo quindi una precisa correlazione tra tipologia di patologie che si deve diagnosticare e il

funzionamento di queste aree cerebrali specifiche.

In alto è presente un tracciato di un encefalogramma normale. Il grafico indica l’attività cerebrale

e ha una certa regolarità nella frequenza e ampiezza.

Quando ho un attacco epilettico parziale sono solo nella corteccia parietale sx e nel grafico ci sono

alcune onde che hanno ampiezze maggiori e frequenza normali.

Quando invece è generalizzata tutte le aree sono alterate, infatti il tracciato ha un aspetto

completamente diverso.

Le crisi parziali abbiamo detto che possono essere:

• semplici,

• complesse ,

• tonico-cloniche secondariamente generalizzata

Mentre le crisi generalizzate possono essere:

• assenze,

• crisi miocloniche,

• crisi tonico cloniche.

(L’assenza è una perdita di coscienza che all’inizio può essere scambiata per un abbassamento

pressorio anche se ha una durata inferiore).

Quello che vedete qui è la classificazione delle crisi epilettiche e quindi avrete le crisi focali e le

crisi generalizzate.

Quelle focali sono senza disturbo di coscienza (semplice) oppure quelle con disturbo di coscienza

(complesse) che hanno maggiore frequenza.

Abbiamo inoltre quelle tonico cloniche da focale a generalizzata (secondariamente generalizzata)

con un’incidenza del 7%.

(LEGGE NELLA TABELLA LE CARATTERISTICHE ED I FARMACI ANTIEPILETTICI DI COMUNE UTILIZZO E

QUELLI DI RECENTE INTRODUZIONE )

Per quanto riguarda la crisi generalizzata si può verificare:

• Assenza generalizzata

• Mioclonica generalizzata

• Tonico-clonica generalizzata

(ANCHE QUA LEGGE TABELLA )

Nell’immagine si vede che le crisi parziali del giro postcentrale, precentrale e del solco centrale

coinvolgono gli arti (contrazione motoria o del viso attraverso una contrazione dell’occhio o

movimento testa) ma può avere anche pallore, sudorazione, sensazione di vampata e sensazione

epigastrica, può sentire rumore di un campanello, visione sfocata o lampi unilaterale e bilaterale,

contrazioni viso o parte del corpo (confusione con problema legato ictus).

Bisogna farsi vedere da neurologo anche sé quella alterazione nelle onde è presente quando c’è la

crisi e non sempre.

Le crisi complesse coinvolgono più aree cervello e si va incontro a perdita coscienza e della

cognizione, fenomeni psicomotori, problematiche con la masticazione oppure automatismi, si

possono avere allucinazioni olfattive, visive e uditive.

Assenze o Piccolo Male

L’ assenza si chiamava piccolo male perché è una crisi generalizzata che dura poco (da qualche

secondo a meno di un minuto) con alterazione dello stato di coscienza.

I soggetti possono avere lo sguardo fisso, rapido battito delle palpebre. Esso però non cade e non

manifesta convulsioni motorie. Questo lo distingue dal Grande Male che da assenza generalizzata.

Dopo la crisi, il soggetto riprende la sua attività.

Le assenze si possono individuare attraverso EEG dove compare un picco di attività elettrica di 3

sec.

Sembra siano originate da una scarica reciproca tra la corteccia e il talamo.

Le scariche compaiono con evidente sincronia in aree della neocorteccia.

La stimolazione a bassa frequenza delle strutture talamiche mediane scatena un ritmo

elettroencefalografico particolare che è simile a quello delle assenze.

Si pensa che il talamo sia coinvolto perché in esso più che in altre aree ci sono dei canali per il

calcio voltaggio dipendenti con un bassa soglia (di tipo T).

I farmaci specifici per le assenze Etosuccimide e acido valproico inibiscono questi canali.

Crisi miocloniche, toniche e atoniche

Le crisi miocloniche provocano una contrazione muscolare breve in una parte del corpo, ma

possono propagare e diventare generalizzate (durano 1-2 sec).

Le crisi toniche comportano un irrigidimento muscolare improvviso con perdita di equilibrio,

cadute e traumi (sono le più pericolose).

Le crisi atoniche comportano un’improvvisa perdita del tono muscolare. Gli individui cadono e

possono ferirsi alla testa o subire traumi in varie parti del corpo.

Crisi tonico-cloniche GRANDE MALE

Il soggetto perde la coscienza.

Iniziano con contrazioni toniche e poi proseguono con

contrazioni cloniche.

A causa del susseguirsi di contrazioni e rilassamenti

l’individuo sembra sobbalzare.

Spesso si manifestano: incremento della pressione, della

frequenza cardiaca, minzione, defecazione e morsicature

della lingua.

La crisi dura qualche minuto ed è seguita da confusione.

Auree

Sono sensazioni e segni premonitori di qualcosa che sta per succedere.

Si presentano in modo differente da persona a persona . Esse includono:

- strani odori o sapori

- Deja vù

- Percezioni che il mondo esterno diventi irreale come si stesse sognando

- Percezione di senso di ansia o paura

- Il proprio corpo sembra strano

- Sebbene sia impossibile prevenire le convulsioni, il soggetto può dire ai presenti che sta per

avere un attacco convulsivo

- Può inoltre trovare un posto sicuro e una posizione che eviti i traumi che si possono

verificare durante le convulsioni

È un disturbo neurologico caratterizzato da una alterata visione come succede durante

l’emicrania, che anche essa è un disturbo neurologico.

Farmaci antiepilettici

I farmaci che influenzano il funzionamento dei canali al calcio e al sodio sono farmaci inizialmente

utili.

Un farmaco antiepilettico è in grado di far cessare una crisi epilettica dopo somministrazione in

vena o intramuscolare (tempo azione più veloce). Questo viene fatto nell’urgenza, ma se

l’individuo sa di soffrire di crisi epilettiche assumerà i farmaci per tutta la vita, interrompendo

alcuni periodi (es gravidanza).

La terapia è esclusivamente sintomatica, controlla i sintomi, ma non esiste una terapia curativa o

una profilassi efficace.

La terapia è a lungo termine e spesso è associata a effetti collaterali indesiderati.

Gli effetti variano da minime alterazioni fino alla morte per anemia aplastica o per insufficienza

epatica.

La terapia può essere definita scegliendo un farmaco o una combinazione di farmaci che sia

efficace e mantenga gli effetti collaterali a livello accettabile.

Se non si osservano effetti è meglio sostituire il farmaco piuttosto che aggiungerne un secondo.

Nel 50% dei casi si ottiene un controllo completo e 25% miglioramento significativo della

patologia.

Ci sono i pazienti resistenti agli antiepilettici, per cui per il medico è difficile diagnosticare la

malattia quanto trovarne un terapia e creare un giusto mix di farmaci.

Il dosaggio delle concentrazioni plasmatiche specie all’inizio del trattamento permette

l’ottimizzazione della terapia. Qui vedete una serie di molecole

che abbiamo già nominato, ed è un

po’ la storia dello sviluppo dei

farmaci antiepilettici.

È dalla fine del 1800 che si cerca di

utilizzare queste molecole

(bromide, fenobarbital, fenitoina,

acido valproico, Carbamazepina..)

Quindi questa è semplicemente la

storia dei farmaci antiepilettici e la

loro introduzione sul mercato.

I meccanismi d’azione dei farmaci

utilizzati permettono di ottenere

risultati di tre tipi:

1. Limitare la scarica neuronale

ripetitiva, attraverso l’inattivazione

canali al sodio voltaggio dipendenti

sulle terminazioni

glutammatergiche,

2. Potenziare l’azione inibitoria del GABA sia a livello pre che post sinaptico (terapia per le

forme più frequenti),

3. Farmaci efficaci nelle terapie meno frequenti (assenze ) agiscono attraverso l’inibizione dei

canali al calcio voltaggio dipendenti di tipo T.

Il fenobarbital è stato il primo farmaco utilizzato ma il suo uso al momento è limitato alle crisi

generalizzate tonico-cliniche.

È usato in misura minore in quelle parziali semplici e complesse mentre non è efficace sulle

assenze.

La fenitoina fu individuata in modelli animali dove le crisi venivano indotte da elettroshock.

La ricerca animale biomedica è stata fondamentale.

Si hanno a disposizione modelli genetici che sono spontaneamente indotti ad andare incontro ad

epilessia, per esempio con scariche elettriche ricorrenti oppure ci sono animali con convulsioni

riflesse (babbuini fotosensibili o gerbilli).

In Italia si utilizzano solo ratti e topi.

Vengono utilizzati anche animali nei quali vengono indotte le convulsione attraverso uno stimolo

chimico o elettrico.

In 14-30 giorni si possono ottenere dei modelli animali con epilessia conclamata i quali si possono

studiare ogni volta che c’è una scarica e l’area viene danneggiata.

Classificazione farmaci antiepilettici

Farmaci di prima linea (prima

opzione terapeutica alla quale

si ricorre):

Acido valproico

o Carbamazepina

o Clonazepam

o Clorazepato

o Diazepam

o Etosuccimide

o Fenitoina

o Fenobarbital

o Lorazepam

o Oxcarbazepina

o Primidone

o

Farmaci aggiuntivi

Felbamato

o Gabapentin

o Lamotrigina

o Levetiracetam

o Tiagabina

o Topiramato

o Zonisamide

o

Farmaci per le crisi tonico-cloniche e parziali

Carbamazepina (Tegretol)

Fenobarbital (Luminale, Gardenale)

Levetiracetam (Keppra)

Fenitoina (Dintoina,Fenitoina)

Topiramato (Topamax)

Acido valproico (Depakin)

(GUARDARE MECCANISMO D’AZIONE NELLA TABELLA E FORMULAZIONE)

Notare che nelle formulazioni sono frequentemente presenti gli sciroppi per facilitare la

somministrazione nei bambini.

Farmaci efficaci principalmente per le crisi parziali

Felbamato (Taloxa)

Gabapentina (Neurontin) prescritto anche per dolore neuropatico e venduto nel mercato

clandestino

Lamotrigina (Lamictal)

Pregabalina (Lyrica)

Tiagabina(Gabitril)

(GUARDARE MECCANISMO D’AZIONE)

Farmaci efficaci per le assenze

Clonazepam (Rivotril)

Etosuccimide (Zarontin)

Lamotrigina (Lamictal)

Trimetadione (Tridione)

Acido valproico (Depakin)

(GUARDARE MECCANISMO D’AZIONE)

Farmaci efficaci principalmente per lo status epilettico

Clonazepam (Rivotril)

Diazepam (Valium)

Lorazepam (Tavor)

Non si possono utilizzare

nella terapia di sostenimento

poiché non hanno un’emivita

lunga.

(GUARDARE MECCANISMO

D’AZIONE)

Abbiamo una sinapsi

eccitatoria (A) e inibitoria (B).

Ancora una volta questa

insorgenza di attività elettrica

caratteristica dell’ epilessia

altro non è che un mancato

bilanciamento tra eccitazione

e inibizione.

Allora si può agire sia calmando l’attività eccitatoria e sia potenziando l’attività inibitoria.

Le benzodiazepine e i barbiturici favoriscono la trasmissione gabaergica. In questo caso anche il

Felbamato, Topiramato e Zonisamide agiscono su recettori per il GABA.

VI ricordo che è presente un terminale pre sinaptico inibitorio (figura B) con la sintesi di GABA e

poi l'immagazzinamento del GABA in vescicole pronte per il rilascio oppure la conservazione.

Su questa via enzimatica posso agire per esempio con il Vigabatrin.

Abbiamo anche la Tiagabina che può aumentare il rilascio di GABA e inibire il funzionamento del

GAT che serve per ricatturare lo stesso GABA.

Per quanto riguarda la trasmissione eccitatoria, è presente un potenziale che si sta propagando e

succede che grazie all’ingresso di calcio (o sodio) nel neurone ho una depolarizzazione. Questo

favorisce il rilascio di neurotrasmettitore e se questo è il glutammato non farà altro che

aumentare la stimolazione perché si legherà sia ai recettori pre sinaptici che a quelli NMDA e

AMPA post sinaptii. Così facendo favorirà l’ingresso di calcio e di sodio e l’uscita del potassio.

Felbamato e Topiramato agiscono anche sui recettori NMDA E AMPA, non solo sui canali per il

cloro nell’inibizione.

Mentre per esempio del Levetiracetam anche se non si conosce bene il meccanismo d’azione,

quello più accreditato è il blocco del trasportatore vescicolare.

Gabapentin e Pregabalin agiscono praticamente allo stesso modo, bloccando canali al calcio.

Carbamazepina, acido valproico, Felbamato e altri farmaci vanno a bloccare invece canali al sodio

voltaggio dipendenti.

Qua viene messa insieme la sinapsi inibitoria con quella eccitatoria.

A dx vediamo la Retigabina fa tornare il potassio verso l’esterno, l’Etosuccimide che blocca quelli al

calcio.

Focus sui farmaci

Fenobarbital

Il Fenobarbital si usa solo per crisi generalizzate tonico-cliniche e in misura minore per quelle

parziali semplici e complesse, mentre è inefficace sulle assenze.

Possiede una tossicità relativamente bassa, è poco costoso ed è uno dei farmaci più utilizzati.

L’attività anticomiziale è comune a molti barbiturici, ma solo alcuni esercitano massima attività a

dosi inferiori a quelle ipnotiche.

I barbiturici vengono utilizzati nella terapia per i disturbi del sonno e come ipnotici (utilizzati

nel’astesia), come antiepilettico la massima attività si esercita a dosi inferiori rispetto a quelle

ipnotiche. È per questo che si possono ancora usare con una sicurezza buona sé il paziente si

attiene alla posologia

Agisce su recettore al GABA aumentando la corrente di ogni singolo canale (aumenta la durata

senza modificare la frequenza).

Nel cervello il GABA sopprime l’eccitabilità dei neuroni epilettogeni e li rende meno suscettibili alla

scarica che potrebbe dare inizio alla crisi.

Indicazioni cliniche

È utilizzato come alternativa ad altri farmaci.

Se un paziente usa fenobarbital quando si decide di sospenderlo, la sospensione deve essere

graduale. Se si sospendesse improvvisamente è quasi certo che si riavrebbero le crisi epilettiche.

Effetti indesiderati

Sedazione che va incontro a tolleranza col tempo

Irritabilità e iperattività nei bambini

Agitazione e confusione negli anziani

Interferenza con altri farmaci per induzione del sistema microsomiale epatico

Meccanismo

La sua azione si svolge quindi attraverso l’aumento della corrente gabaergica e l’aumento

dell’apertura dei canali al cloro.

Fenitoina

Fu individuata partendo da molecole di barbiturici ma senza proprietà sedative. La cosa buona è

che ha una struttura simile a barbiturici ma non ha proprietà sedative.

Fu testata su modelli animali ed è uno dei farmaci antiepilettici più utilizzati.

È totalmente inefficace nel confronti delle assenze, che può addirittura aggravare.

Indicazioni terapeutiche

Viene utilizzato in tutte le forme di epilessia parziale, nelle forme generalizzate tonico-cloniche.

Può essere somministrata in fase acuta nel male epilettico.

Meccanismo

Stabilizza le membrane neuronali riducendo il flusso di ioni sodio nei neuroni in stato refrattario o

durante la depolarizzazione.

Essa inoltre rallenta la velocità di recupero dall’inattivazione, per questo la sua azione è

dipendente sia dal voltaggio che dalla frequenza.

Riduce anche l’ingresso di ioni calcio sopprimendo così la scarica ripetitiva che causa gli attacchi.

Ha un’azione specifica a dosi terapeutiche .

A concentrazione 5 volte maggiori agisce anche sul GABA. Il canale al sodio è un canale

voltaggio dipendente che

permette l’ingresso del sodio.

Durante il potenziale a riposo il

canale è in una forma chiusa,

mentre quando arriva l’impulso

nervoso il canale cambia

conformazione, permettendo

l’ingresso del sodio. Dopodiché

si inattiva e si trova in un

periodo di refrattarietà in cui

non si apre nemmeno se c’è il

segnale elettrico.

Molecole come la fenitoina

inattivano questo canale,

andando a prolungare

l’inattivazione del canale (fase di refrattarietà) e riducono la capacità del neurone di scaricare la

frequenza.

Questa azione viene svolta anche dalla Carbamazepina, Topiramato, Lacosamide, Lamotrigina,

Valproato, Zonisamide in siti differenti del canale ma con la stessa azione.

Farmacocinetica

La fenitoina si lega a proteine plasmatiche e può competere con l’acido valproico.

La sua concentrazione plasmatica non è correlata direttamente al dosaggio e la sua emivita

aumenta al variare della concentrazione da 6 a 24 ore.

Viene idrossilata dal P450 e aumenta la degradazione contraccettivi orali.

Nelle donne in gravidanza è importante non sospendere del tutto la terapia ed evitare la

sofferenza fetale e in caso di attacchi epilettici materni ad attenersi alle dosi più