Esame di Farmacoterapia 1 - parte 6

ANTAGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI

Antagonizzano l’effetto dell’acetilcolina come atropina, scopolamina. Storicamente per

contrastare problemi respiratori venivano fumate le foglie di datura stramonium. Oggi si usano

composti meno liposolubili come atropina metilnitrato e bromuro di ipratropio. Trovate

preparazioni come queste oppure

salbutamolo con antagonisti

colinergico muscarinico usato

nell’asma e BPCO. Queste sono sigarette di stramonio che erano

vendute nella farmacia dell’epoca.

L’ipratropio è un analogo dell’atropina. Contrasta

la broncocostrizione, blocca in modo competitivo

il recettore M3. È un antagonista dell’acetilcolina

che viene rilasciata dalle cellule epiteliali in

seguito al rilascio del fattore di necrosi tumorale

ed è sintetizzata localmente.

Qui abbiamo paziente

normale e paziente con

BPCO che va incontro a

forte vasocostrizione e

antagonista muscarinico

che riduce questa

contrazione bronchiale.

ANTICOLINERGICI MUSCARINICI A LUNGA DURATA D’AZIONE per BPCO e asma severa. Il bromuro

di tiotropio che si lega a tutti i sottotipi recettoriali però si dissocia lentamente dai M1 M3 e

rapidamente da M2. Migliora la funzionalità polmonare, riduce le riacutizzazioni.

Quindi noi abbiamo come azioni terapeutiche per

la BPCO farmaci a breve durata d’azione come i

beta agonisti (Albuterolo) e anticolinergici e poi

abbiamo quelli a lunga durata d’azione

salmeterolo e formoterolo ai quali si possono

aggiungere anticolinergici e le metilxantine.

Poi abbiamo una serie di combinazioni già presenti

in terapia. Gli antimuscarinici possono essere

utilizzati nell’anziano quando ci sono problemi con

la teofillina o quando i beta agonisti causano tremori.

I CORTICOSTEROIDI

Sono usati per numerose patologie infiammatorie polmonari. Sono di recente introduzione nel

mercato nel 1950, hanno molti effetti collaterali. I vecchi corticosteroidi erano efficaci per via

sistemica ma non lo erano per via inalatoria. Quelli di recente introduzione sono efficaci per via

inalatoria.

Agiscono sulle cellule infiammatorie inibendole e sulle cellule strutturali. Qui avete

strutture

chimiche di

quelli più

comunemente

utilizzati che

hanno il nucleo

di idrocortisone

con diversi

sostituenti.

Si legano al recettore per i glucocorticoidi che è un recettore intracellulare per cui si forma un

complesso corticosteroide, recettore che traslocano e si lega a specifiche sequenze intranucleari

che contrasta l’attivazione di geni pro-infiammatori e bloccano l’infiammazione.

Nell’asma stimolano la trascrizione di geni antiinfiammatori, inibiscono la produzione di

interleuchine infiammatorie e altri fattori secreti da linfociti T . I corticosteroidi diminuiscono la

sopravvivenza degli eosinofili inducendo apoptosi e riducono la permeabilità vascolare. Questo è

molto utile per l’edema perché una conseguenza in tutte queste patologie polmonari è la presenza

di edema. Questi sono gli

effetti

schematici dei

corticosteroidi

che agiscono su

cellule

infiammatorie

e cellule

strutturali e

questo farà

della parte

dell’origine

degli effetti

collaterali dei

corticosteroidi.

Da

somministrare

con molta

cautela.

Aumentano

l’azione broncodilatatoria sulla muscolatura liscia e vengono somministrati anche in combinazione

degli agonisti beta 2. Prevengono la desensibilizzazione dei recettori beta 2 quindi sono protettivi

anche negli effetti collaterali degli agonisti beta 2, potenziano la traslocazione nucleare.

EFFETTI COLLATERALI. Per via inalatoria gli effetti collaterali possono essere minimi perché

comunque, una parte si deposita nel cavo orale e poi viene deglutita, una parte si deposita sulla

superficie alveolare.

Possono inibire l’ormone adrenocorticotropo ACTH e quindi una inibizione della secrezione di

cortisolo quindi possono agire sull’ipofisi. La sospensione del trattamento deve essere graduale

con dosi a scalare.

Effetti avversi che riferiscono i pazienti:

Ritenzione di fluidi

- Aumento dell’appetito

- Aumento di peso

- Osteoporosi

- Fragilità capillare

- Ipertensione

- Ulcera peptica

- Diabete

- Cataratta

- Psicosi

-

Questi effetti collaterali aumentano con l’età però anche nei bambini bisogna essere cauti perché

si potrebbe avere un ritardo della crescita.

In pazienti il trattamento del BPCO e asma causa un abbassamento notevole della voce, la disfonia

infatti è presente tra gli effetti collaterali.

È molto comune anche la candidasi orofaringea che viene trattata sciacquando bene la cavità orale

in modo da allontanare i residui, tosse irritativa. A livello sistemico abbiamo invece ritardo nella

crescita dei bambini, ematomi, osteoporosi, cataratta, glaucoma, anomalie metaboliche, disturbi

psichiatrici (come un disturbo bipolare), soppressione e insufficienza surrenalica.

Butenoside e fluticasone hanno minori effetti e sono da preferire per quei pazienti che devono

assumere dosi elevate e anche nei bambini.

La ciclesonide è un’alternativa perché è un profarmaco che viene attivato dalle esterasi nel

polmone, quindi, agisce localmente (elevato indice terapeutico).

Il trattamento precoce è da preferire per avere un migliore effetto sulla funzione polmonare. Ciò

permette di prevenire cambiamenti strutturali nelle vie aeree come fibrosi, iperplasia della

muscolatura liscia perché abbiamo visto che può essere irreversibile.

Purtroppo nella BPCO il paziente non risponde bene al corticosteroide e sembra possano ridurre

gli effetti di riacutizzazione nella BPCO. Qui abbiamo asma normale e asma in

pazienti COPD, anche fumatori che

abbiamo già visto all’inizio.

Qui in basso vedete i nomi commerciali di alcuni corticosteroidi.

Flebocortid, Urbason, Deltacortene, Betametasone come bentalan che sono presenti in diverse vie

di somministrazione, orale, intra muscolo, endovenosa con diverse durate d’azione. Il bentalan,

per esempio, ha una breve durata d’azione da 48 a 72 ore Questi possono

anche essere

utilizzati nella rinite

allergica. Cosa

cambia in queste

condizioni? La

molecola è la stessa

ma abbiamo dosaggi

differenti e

chiaramente lo

spray nasale ha

un’azione più che

altro locale mentre il

fluticasone viene

nebulizzato nella

cavità orale

principalmente.

ANTILEUCOTRIENI

Bloccano la via dei leucotrieni. Il Zileuton (inibitore della 5-lipossigenasi) è l’unico farmaco

commercializzato. Ci sono altri inibitori come Montelukast. Essi sono in grado di antagonizzare

l’attacco di asma in pazienti asmatici aspirino sensibili e in alcuni pazienti con asma lieve. Li

abbiamo visti due lezioni fa. Inibiscono le 5 –

lipossigenasi

e anche la cascata dei

leucotrieni.

Sono considerati una

terapia aggiuntiva e

hanno pochi effetti

collaterali. Ci sono rari

casi di disfunzione

epatica e possono essere

somministrati per via

orale in mono-

somministrazione utile

nei bambini.

Possono essere usati per diminuire le dosi di corticosteroidi o evitare di usarli in pazienti con

glaucoma, cataratta, diabete, osteoporosi.

TERAPIA IMMUNO-MODULATORIA

L’ultimo approccio è la terapia immuno-modulatoria per esempio con anticorpi monoclonali. La

usiamo in pazienti con conta delle IgE elevata. Blocca il recettore a bassa affinità e viene

somministrato in pazienti con asma severa per via sottocutanea ogni 2-4 settimane e la dose viene

stabilita sul titolo delle IgE. Riduce la necessità di usare corticosteroidi e anche la riacutizzazione

dell’asma. Quindi i pazienti con asma cronica possono essere trattati in questo modo. Hanno un

costo elevato.

Cosa fa l’omalizumab?

Si lega al Ig libere e

inibisce che si leghino

alle mast cellule.

Tutti questi farmaci

possono avere effetti di

natura

neuropsichiatrica

quindi disturbi di

sonno, ansia,

agitazione, aggressività,

depressione e

ideazione suicidaria.

I CROMONI

Non vengono usati spesso e si somministrano come polveri o aerosol e possono essere dannosi

per alcuni pazienti. Sono stabilizzanti dei mastociti e riducono la liberazione di citochine.

Aboliscono l’aumentata attivazione dei leucociti da sangue in pazienti asmatici, inibiscono il

rilascio di mediatori dai mastociti, sopprimono gli effetti attivanti di peptidi chemiotattici,

inibiscono i riflessi della tosse e parasimpatici, inibiscono il traffico di leucociti nelle vie aeree

asmatiche. Questa è un’ultima strategia terapeutica.

NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE PER L’ASMA

-inibitori di citochine pro- infiammatorie

-inibitori dell’adesione molecolare

-induttori di apoptosi

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Ipertensione

Anche questa patologia come asma, BPCO e allergie, è molto comune e con la quale il farmacista

ha spesso a che fare. Uxlizzano i servizi della farmacia per mantenere soyo controllo la pressione

arteriosa, e quindi viene richiesta al farmacista di fare una misurazione e poi può chiedere anche

consigli e se comunque è già in terapia il farmacista dovrà già sapere quale xpologia di farmaci sta

prendendo, le carayerisxche farmacocinexche, farmacodinamiche ed eventuali interazioni.

Quando consideriamo un paziente iperteso?

Quando la P arteriosa è alta rispeyo a questo range: la sistolica 120 mmHg e la diastolica 90

mmHg.

La sistolica rappresenta la P nei vasi sanguigni periferici quando il cuore si sta contraendo (

quando è in sistole).

La diastolica rappresenta la P nei vasi sanguigni quando il cuore è in diastole.

È comune la malawa cardiovascolare e va di pari passo all’invecchiamento. È pericolosa e deve

essere assolutamente trayata: nel paziente soprayuyo giovane non trayato farmacologicamente

si consiglia di ridurre il peso corporeo e cibi salax dalla dieta, awvità fisica almeno una camminata

intensa di mezz’ora tuw i giorni, che sia costante e aerobica. Però succede che in genere il paziente

non ascolta e inizia il trayamento farmacologico, però quando si arriva al trayamento, tornare

indietro da questo è quasi impossibile. Il farmacista comunque dovrebbe sempre consigliare

queste 3 cose, che magari anche il medico di base consiglia. Quindi, se è un paziente non ancora in

trayamento, però ancora recuperabile, dovrà seguire quesx praxci consigli.

L’ipertensione nel tempo causa:

Ipertrofia del ventricolo sinistro

- Ricordate che è la 1^ causa di ictus

- Può causare infarto

- Può causare coronopaxe, con tuye le complicanze

- Scompenso cardiaco

- Danneggiare i reni e portare all’insufficienza renale

-

Picchi pressori molto elevax sono spesso responsabili degli aneurismi, favorendo ad esempio la

royura, la dissezione dell’aorta.

Quesx sono tuw i moxvi per cui è un’urgenza medica, che il farmacista e medico hanno sempre il

dovere di indicare al paziente.

Oggi, iniziamo a parlare dell’ipertensione e vedremo i farmaci, poi nelle prossime lezioni vedremo

coronopaxe e scompenso cardiaco. Quesx saranno i nostri obiewvi.

Questo discorso è illustrato in un grafico (?) in cui sono descriye le morx ayribuibili alla

ipertensione. È uno studio abbastanza lungo che va dal 90’ al 2019, morx suddivise per cause di

morte . Per esempio: infarto dovuto a ischemia cardiaca c’è una discreta %, ictus, altri disordini

cardiovascolari e insufficienza renale cronica che può portare alla dialisi.

In quest’altra tabella viene

valutata la % di ipertesi nelle

varie regioni del mondo.

Nonostante le differenze non

sembrino alxssime, le regioni

mediterranee, europee sono

un po' più alte di altre

popolazioni. È vero che le %

per altre diagnosi sono più

alte, così come il trayamento

effewvo, anche se gli Stax

Unix sono quelle che

coprono meglio. Questa è una valutazione a livello globale sia per l’insorgenza della patologia, che

dei trayamenx, che dei successi terapeuxci.

Per quanto riguarda i successi terapeuxci, voi farmacisx verificherete l’aderenza alla terapia. Molx

non aderiscono, nonostante debbano aderire.

Da cosa è causata l’ipertensione?

Dall’obesità

- Inawvità

- Il fumo, principalmente di tabacco

- Consumo di alcol

- Eccessivo consumo di sale nella dieta

- Fayori genexci

- Scarsi livelli plasmaxci di sali come Ca, Mg e K

-

Tuw quesx fayori possono essere da soli causa di ipertensione oppure concorrere. Un individuo

obeso e soyo stress avrà più possibilità.

Se prendiamo in considerazione i livelli di mortalità per patologia: sicuramente la P alta ha un suo

ruolo, livelli alx di glucosio nel sangue, obesità, livelli alx di colesterolo, disfunzioni renali ecc.

Da cosa è determinata questa pressione?

Voi in farmacia userete uno strumento di misura, al paziente prima di essere valutato gli si deve

dare il tempo di riposare un awmo, stare seduto, rilassarsi quindi non è una misurazione che va

faya in freya e furia e si fanno 3 misurazioni per essere sicuri di avere un valore owmale, che può

essere fruyo della media di queste 3 misurazioni se non differiscono del +-10%. Invece, se il primo

valore è alxssimo e gli altri 2 sono bassi, allora ho un paziente agitato, perché è chiaro che la

tensione e la scarica d’adrenalina conseguente può costringere i vasi e far salire la P.

Questo valore numerico in realtà, da cosa è determinato?

1. Dalla giyata cardiaca (=GC)

2. Dalla resistenza periferica

Quindi se ho una pompa che pompa e in periferia ho un vaso streyo o largo, questo fa la

differenza! Allora:

La GC è la quanxtà di sangue che viene pompata dal cuore in 1 minuto.

GC dipende dalla frequenza cardiaca (=FC) e dal volume di eiezione (=VE). Quesx parametri

torneranno nell’argomento “scompenso cardiaco”: per valutare una correya funzionalità cardiaca

quesx parametri sono fondamentali.

Per quanto riguarda la conduzione si fa un eleyrocardiogramma, però tuw quesx parametri sono

apprezzabili anche con un ecocardiogramma.

La formula: GC= FC x VE

FC x VE , quindi la quanxtà di sangue pompata x il volume di eiezione che viene pompato per 1

bawto.

Tenete a mente quesx parametri.

Cos’è la resistenza periferica?

È il risultato di tuye le resistenze che il sangue contrae nel nostro organismo, in parxcolare nelle

arterie, da quelle col calibro più grosso a quelle più sowli.

Quindi, se si ha, per qualsiasi moxvo, una vasocostrizione arteriolare, allora questa è una

resistenza maggiore e come dicevamo prima parlando della tensione del paziente, allora se viene

sxmolato il SN simpaxco con adrenalina e noradrenalina, se l’azione dell’angiotensina 2 e di altri

fayori vasoawvi vengono modificax in modo tale da aumentare la resistenza periferica, questo

causa una maggiore resistenza e quindi un innalzamento pressorio, e questo cosa fa in prima

bayuta? Dilata i vasi e quindi la resistenza periferica diminuisce, però la P non si può risolvere

sempre con la vasodilatazione.

Se la P arteriosa è il risultato di tuw i fayori che regolano la GC e la resistenza periferica, allora

aumentando ciascuno di quesx fayori , si avrà un aumento della P, e la sxmolazione del simpaxco

amplifica quesx fayori e quindi nella maggior parte dei casi l’ipertensione “essenziale” è data da

un’aumentata aJvità del sistema simpaPco.

Quindi, a volte posso pensare di indurre vasodilatazione o ridurre l’awvità del simpaxco. Queste

sono indicazioni su come possiamo procedere.

Qui avete un disegno. Se si ha una vasodilatazione, allora come si può perdere volume emaWco?

Ad esempio, con

un’emorragia, interna o

esterna che sia, allora si ha

ipotensione, la P crolla e

questo può portare a shock

e da qui all’arresto

cardiaco.

Si ha un’ipotensione nei

seni caroxdei, che grazie

alla presenza dei

baroceyori che si rendono

conto della variazione di P,

inviano un segnale

centrale, si ha l’awvazione

del centro vaso motore

situato nel bulbo e questo

per compensare questa ipotensione, sxmola prima un ganglio, ma soprayuyo per giungere al

cuore, si ha un aumento della noradrenalina oppure sxmola anche la midollare del surrene a

sintexzzare e secernere adrenalina che interagisce sul nodo seno atriale, perché sxmolando questo

centro si owene una frequenza cardiaca aumentata, in più questa adrenalina secreta dalla

midollare del surrene si trasforma in noradrenalina e induce una vasocostrizione periferica, ma

sxmola anche la produzione di renina e la trasformazione dell’angiotensina 2 ad aldosterone.

Inoltre, partendo dal bulbo, si può inibire il rilascio di acexlcolina che regola la funzione del nodo

senoatriale.

Quindi vedete che tuyo questo porta in prima istanza all’aumento della funzionalità del nodo

senoatriale con conseguente aumento della frequenza cardiaca, in caso di aumento di ipotensione.