Esame di Farmacoterapia 1 - parte 1

Farmacoterapia 1

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(Ripassare sistema nervoso centrale e periferico)

Il cervello è tra gli organi più studiati e comunque meno conosciuti. Già dal 430 a.C. si pensava che

il cervello fosse la sede dell’intelligenza ma con il tempo si è identificato come la sede delle

sensazioni. Ci si è sempre interrogati sulla funzione del cervello. Inoltre, si è sempre pensato che

dovesse essere sempre perfettamente integro per funzionare, fino a quando si è verificato un

incidente ad un operaio nel 1840, quando una barra di acciaio gli attraversò il cranio. Questo ha

causato la distruzione del lobo frontale (che regola il comportamento, l’umore, la personalità, la

risoluzione dei problemi…) , cambiando radicalmente la sua personalità, trasformandolo in un

individuo privo di freni inibitori e incapace di valutare i rischi delle proprie azioni.

Ciascuna area del cervello ha diverse funzioni e per capirle, studiarle, sono utili delle immagini che

possiamo ricavare del cervello. Queste sono ottenute tramite, ad esempio, la risonanza magnetica

che studia usando campi magnetici e onde radio per produrre queste immagini bidimensionali del

SNC. Queste onde vengono mandate verso la testa del paziente, entrando in risonanza con gli

atomi di idrogeno. Si genera energia che viene assorbita dai protoni, rilasciata e questo viene

captato da dei sensori, per poi essere rielaborata come immagine dai computer. Questo è

utilizzato ad esempio nel caso dell’ictus, per individuare la zona danneggiata dalla rottura da un

vaso, ma non solo. La risonanza magnetica può studiare anche le variazioni del flusso sanguigno e

dell’apporto di ossigeno che raggiunge le varie aree cerebrali. La Risonanza Magnetica

Funzionale (o fMRI) è un tipo particolare di risonanza magnetica che viene utilizzata per rilevare

quali aree cerebrali si attivano durante l'esecuzione di un determinato compito (come parlare,

leggere, pensare o muovere una mano). Grazie a dei software è possibile mappare l’attività

corticale, ad esempio, durante il movimento di una mano, che risulta alterato in determinate

condizioni come l’ictus.

Abbiamo anche un altro strumento, la tomografia ad emissione di positroni (PET), che misura

l’emissione radioattiva di composti metabolicamente attivi, richiede l’utilizzo di composti

radioattivi che decadono rapidamente. Anche questa mostra la funzionalità di diverse aree e

l’attività neurotrasmettitoriale. Questa tecnica è molto importante nella diagnosi dei tumori.

Durante queste analisi il paziente deve stare il più fermo possibile, ma se dovesse avere un attacco

epilttico, la PET permette comunque di ottenere queste immagini.

Nel caso delle sostanze d’abuso, nelle persone che abusano di meta-anfetamina, c’è una

diminuzione per il trasportatore per la dopamina DAT, visibile dalla (minore) densità di colore del

tracciante utilizzato, che si lega a questo trasportatore. Questo perché il corpo blocca il re uptake

di dopamina, in quanto è presente in grande quantità nello spazio sinaptico. È un processo

adattativo.

Le vie di gratificazione sono stimolate anche dal cibo, quindi i disturbi dell’alimentazione sono dei

disturbi in cui il consumo di cibo diventa patologico (astinenza da cibo o eccessivo consumo).

Quindi queste analisi sono utili per valutare la salute del cervello anche se, teoricamente, si

dovrebbero effettuare quando il cervello è sano e poi con l’insorgere della patologia, per valutare

le differenze e fare una diagnosi (questo naturalmente non è fattibile).

Disturbi Psicotici

Abbiamo i disturbi dell’umore, come la depressione maggiore e la mania. La depressione non

sempre è caratterizzata solo da anedonia, ma può avere anche degli aspetti psicotici.

Ci possono essere psicosi date da sostanze, diverse da quelle insorte spontaneamente. Ad

esempio, chi ha utilizzato cocaina spesso può sviluppare delle psicosi, che non sarebbero insorte

spontaneamente.

Abbiamo poi delle demenze, frutto di neuro degenerazione ma prive degli aspetti psicotici. Ma

anche deliri con caratteristiche psicotiche. Ci sono tante sfaccettature del disturbo psicotico e la

schizofrenia è la manifestazione più grave. Comunque non è inusuale dispensare un atipsicotico

atipico anche ad una persona affetta da demenza, perché va a limitare alcuni aspetti psicotici

legati alla demenza.

Disturbo delirante

Si distingue dalla schizofrenia (caratterizzata da deliri) perché ci possono essere dei deliri in

assenza di altri sintomi. Lo schizofrenico ha anche altri sintomi.

Il delirio possiamo definirlo come bizzarro e non bizzarro. Il delirio non bizzarro riguarda situazioni

realistiche, come l’essere seguiti, ingannati o infettati. Il delirio bizzarro, invece, riguarda situazioni

non plausibili, come la rimozione di organi interni.

Questo è un disturbo abbastanza inconsueto, che si manifesta nella tarda età adulta. La

schizofrenia, invece, si manifesta in età giovanile ed è spesso connessa all’utilizzo durante

l’adolescenza di marijuana, che slatentizza questo disturbo in chi è predisposto.

Schizofrenia

La schizofrenia viene descritta come una malattia mentale che altera il pensiero, le sensazioni e il

comportamento. Individui schizofrenici perdono il contatto con la realtà ma per fare la diagnosi ci

devono essere almeno due o piu sintomi, presenti per la maggior parte del tempo in un periodo di

almeno un mese. (Come descritto nel manuale statistico diagnostico della psichiatria). La terapia

non è facile da fare, perché il disturbo non è sempre chiaro da subito. Perciò spesso è necessario

vedere come il paziente risponde a diverse terapie per farsi un’idea più chiara.

I sintomi possono essere definiti come positivi e negativi. Quelli positivi sono : allucinazioni spesso

uditive (voci), false convinzioni nate da un’alterata percezione della realtà, disturbi del pensiero

(argomenti disordinati), comportamento catatonico e disorganizzato. Quelli negativi sono :

appiattimento affettivo (che può sembrare una depressione, inizialmente), ridotta espressione

emotiva, anedonia (presente anche nella depressione maggiore), mancanza di motivazione. I

sintomi negativi sono comuni a quelli della depressione maggiore, per questo può essere

inizialmente confusa.

La terapia va scelta in base ai sintomi osservati, in quanto abbiamo farmaci che possono agire

maggiormente su sintomi positivi o maggiormente su quelli negativi.

La schizofrenia presenta anche dei sintomi cognitivi, difficili da valutare. Bisognerebbe avere i

risultati dei test quando l’individuo era sano, perché sono: cambiamenti nel modo di pensare,

problemi di memoria, capacità di elaborazione delle informazioni ecc.

I disturbi psichiatrici in generale, e in particolare la schizofrenia, sono una combinazione di vari

fattori di rischio. A partire da dei geni, la cui mutazione ne favorisce l’esordio, che possono essere

già presenti (mutati) oppure possono esserlo da parte di insulti ambientali, traumi durante il parto

(ipossia), stress durante la gravidanza e l’utilizzo di sostanze d’abuso in adolescenza. Dal punto di

vista terapeutico, come vedremo, si può agire su vari recettori come quelli per la dopamina,

serotonina, per il glutammato ecc.

02/10

Quali siano le cause dell’insorgenza della schizofrenia realmente non lo sappiamo ancora, ciò che

sappiamo è che ci può essere una predisposizione genetica con mutazioni a carico di specifici geni

in particolare quello che codifica per la sintesi della COMT (cioè catecol – o metil transferasi) e per

il disbinding, ma non solo..

Quando il fattore genetico si fonde con fattori ambientali ad esempio:

● infezioni contratte dalla madre durante la gravidanza

● traumi durante il parto con scarsa ossigenazione encefalica nel post partum

● l’uso di sostanze che danno dipendenza (soprattutto i cannabinoidi – i quali vengono molto

usati soprattutto a partirre dai 14\15\ anni, in tutta Europa siamo a più di 20 milioni di

utilizzatori, ci sono anche percentuali allarmanti di donne in stato di gravidanza che usano

la cannabis per ridurre la nausea… il sistema cannabinoide che viene stimolato dal THC è

ubiquitario, inizia a svilupparsi nell’utero ed è in grado di regolare finemente le funzioni sia

dopaminergiche che glutammatergiche)

● stress

la predisposizione genetica combinata con questi altri fattori slatentizza la patologia e magari la fa

insorgere prima…

c’è una letteratura enorme sulla schizofrenia …

cita uno studio condotto da Guerrin nel 2021, con la descrizione di modelli animali di schizofrenia

che sono considerati particolarmente validi e tengono in considerazione sia alcuni aspetti genetici

che gli insulti prenatali o nel primo periodo della vita e lo stress, che vanno a modificare sia il

sistema GABAergico che e' inibitorio, il quae togliendo il loro freno inibitorio al neurone

glutammatergico (che è un neurone eccitatorio) modifica e disregola il sistema dopaminergico.

( Il modello animale ci serve per testare il farmaco attivo poi sull’uomo, un buon modello animale

deve riprodurre i sintomi )

Ora mostra uno schema, che dice che ci darà (non so dove e quando ma ok), importante perché

mette in luce la complessità della schizofrenia; di fatto i sistemi principalmente coinvolti che sono

quello glutammatergico, dopaminergico (interconnessi tra loro tramite il GABA) e anche se qui non

c’è anche il sistema serotoninergico per un certo periodo è stato considerato importante.

Tornando ai vari fattori genetici che predispongono alla schizofrenia…

Se c’è la mutazione di una metionina con una valina, la COMT diventa 4 volte più potente nel

metabolizzare la dopamina e questo porta ad avere una degradazione della dopamina maggiore.

Così come mutazioni a carico della neuroregulina che serve per la migrazione neuronale durante lo

sviluppo e durante la sinaptogenesi, creeranno una sinaptopatia, cioè una sinapsi deficitaria che

promuove i sintomi della schizofrenia.

Così come la presenza di un numero elevato dei recettori nicotinici alfa 7 da un’aumentata attività

della dopamina mesolimbica che è correlata con i sintomi positivi e una ridotta attività del

recettore D1 in corteccia che è correlata con i deficit cognitivi.

A seconda della regione colpita i sintomi sono più positivi o più negativi o più cognitivi e a seconda

della sintomatologia si sceglie la terapia per cercare di contrastare al meglio i sintomi.

TEORIA DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA

(le sostanze stupefacenti che ci fanno tanta paura, sono stati utilissimi in ricerca, per capire il

funzionamento del cervello infatti…)

Le origini di questa teoria sono fondalmentamente 2:

1) l’uso continuo di stimolanti come le amfetamine, che aumentano il rilascio di dopamina

nella sinapsi, provocano una sindrome simile alla schizofrenia paranoide (l’individuo

diventa paranoico, questo capita anche nei cocainomani).

L’amfetamina è in grado di depletare le vesciche contenenti DA aumentandone rapidamente la

concentrazione, e questo aumenta esponenzialmente l’attività dei neuroni.

Per cui si è capito che se si aumentano i livelli di dopamina si verifica la schizofrenia paranoide,

allora nella patologia c’è una base legata alla disregolazione dopaminergica..

2) gli antipsicotici sono antagonisti dei recettori dopaminergici (soprattutto D2 quindi post-

sinaptici) e bloccano i sintomi della schizofrenia.

nell’esempio dell’uso di stimolanti, quella dopamina rilasciata dal neurone presinaptico si va a

legare sul rec D2 postsinaptico ma se quel recettore lo blocco con un antipsicotico (es

aloperidolo), la dopamina ci sarà ma gli enzimi la degradano, il DAT la ricattura e intanto non può

legarsi ai recettori per cui quel sintomo positivo verrà diminuito, anche nell’immediato nei casi di

episodi acuti in cui si somministrano elevate dosi in vena.

È chiaro che la terapia dello schizofrenico lo accompagna a vita ma ci possono essere dei ricoveri

in delle situazioni critiche dove si deve intervenire in fase acuta.

PS nei libri sulla teoria dopaminergica troveremo diverse cose ma i 2 punti cardine fondamentali

sono questi due.

C’è tantissima letteratura a riguardo e tutto ciò è confermato da diversi studi su modelli animali,

non è neanche facile saper selezionare i vari lavori, uno interessante è “questo” del 2004

(non so se ce lo darà ho segnato il titolo dalla slide : PRESYNAPTIC DOPAMINERGIC DYSFUNCTION

IN SCHIZOPHRENIA) è uno studio che usa la PET, come tracciante si è usata la fluorodopa che

supera la barriera ematoencefalica ed emettendo positroni evidenzia le aree cerebrali che lo

catturano.

Questo studio è stato fatto su pazienti schizofrenici e pazienti sani che entrambi assumono terapia

con i neurolettici. E l'obiettivo dello studio era capire se ci fossero delle differenze nelle aree

dopaminergiche interessate perché il farmaco modifica il rilascio del neurotrasmettitore.

Si è osservato che i pazienti schizofrenici hanno una maggiore captazione del tracciante nello

striato (sia ventrale che dorsale) e sono proprio queste le aree dopaminergiche coinvolte.

Questa è quindi una dimostrazione fatta nell’uomo che le aree dopaminergiche nel paziente

schizofrenico sono particolarmente attive.

La teoria dell’ipotesi dopaminergica risale al 1950 e nacque dal fatto che la clorpromazina dava

alcuni effetti sedativi .

Di fatto sia l’aloperidolo che la clorpromazina sono dei bloccanti antagonisti del recettore

dopaminergico D2 e infatti gli studiosi avevano ragione nel pensare che l’iperattività

dopaminergica fosse alla base delle psicosi.

*parlando di dopamina bisogna rivedere quali sono le vie dopaminergiche principali cioè:

via nigro-striatale

via meso-corticale

via meso-limbica

via tubero-infundibulare

quando c’è “meso” significa che i corpi cellulari dei neuroni dopaminergici sono situati nell’area

ventrale del tegmento e da li proiettano al nucleo accumbens ( meso limbica)e alla corteccia

prefrontale (meso corticale). Chiaramente quando un individuo schizofrenico assume

l’antipsicotico, è vero che questo inibisce il rilascio e l’attività dopaminergica soprattutto nello

striato dorsale e ventrale ma va ad inibire il rilascio di dopamina anche nelle altre aree

dopaminergiche perché il farmaco non è selettivo, e da qui nascono tutti gli effetti collaterali che

non sono trascurabili e anche questi rendono la vita del paziente particolarmente.

Noi, in qualità di farmacisti, dobbiamo ben distinguere quello che è l’effetto collaterale atteso

dall’effetto tossico da sovradosaggio e in quel caso bisognerà attivare la farmacovigilanza.

Torna a parlare della COMT e del polimorfismo di sostituzione della valina al posto della

metionina..

*rivedere il processo biosintetico della dopamina

Ma dalla tirosina si possono sintetizzare anche melanina, ormoni

tiroidei e il fumarato…

La dopamina viene degradata dalle COMT

Va da se che se ho una mutazione genetica che modifica la

quantità, la sintesi e l’espressione di questo enzima e anche la

sua attività allora la produzione di acido omovanillico sarà

alterata e anche questo, a seconda dell’area, causa sintomi psicotici.

Anche nella degradazione di adrenalina e noradrenalina

che derivano dalla dopamina, agiscono le COMT

C’è una classe di farmaci che sono inibitori delle COMT

come il tolcapone che si usano per la cura del Parkinson

perché lì c’è una diminuzione dell’attività dopaminergica

e inibendo la degradazione, quel poco che viene

prodotto resta e non viene degradato.

–DICE che a meno che non avanzi tempo dopo non può

fare tutte le mutazioni che causano la schizofrenia ma

prende come esempio il COMT, questo è un esempio

per evidenziare come sia importante l’aspetto genetico.

–

Ora fa vedere dei grafici

Si nota come nei controlli sani per esempio hanno sia la mutazione COMT con valina e con

metionina ma che quando la disponibilità di dopamina è ridotta, c’è la disfunzione corticale e

questo dipende anche dalla presenza di questa mutazione (?)

AGGIUNGE LEI STESSA “ FORSE NON SI E’ CAPITO BENE CIO’ CHE HO DETTO MA ANDIAMO

AVANTI…”

Poi dice… c’è un livello ottimale delle catecolamine che se disregolato può causare sintomi di

schizofrenia oppure altre patologie.

Per esempio nei casi in cui le catecolamine sono eccessive abbiamo :

● schizofrenia

● aggressività

● violenza

● delirio

● anche certe forme di ansia importante

● panico

● dolore cronico

● paranoia

Mentre un livello basso di catecolamine lo troviamo in:

● persone che hanno dipendenze (sia da sostanze che dal cibo)

● impulsività

● persone che compiono comportamenti a rischio

Questo bilanciamento è fondamentale specialmente in aree specifiche come le aree prefrontale e

sottocorticale.

Poi fa vedere un grafico che mostra che chi ha la metionina e prende anche THC ha nei test dei

performance nella memoria una lieve riduzione, quando ha la mutazione e ha la valina e usa anche

THC questa riduzione scende del 40 %

Mette un altro grafico e dice qui si evidenzia come quando chi usa i cannabinoidi hanno la

mutazione non ci sono quasi differenze con chi non usa THC ma quando c’è la sostituzione con la

valina (met\val) hanno la possibilità che insorga la schizofrenia più alta rispetto ai non

utilizzatori dei cannabinoidi, quando c’è val\val è molto più superiore rispetto ai non uti