Domande risposta aperta di Nutraceutica e nutrigenomica

AZIONE ANTITUMORALE.

(a). Inibizione di COX1 e COX2.

La COX1 è anche detta ciclossigenasi costitutiva, poiché sempre

espressa nel nostro organismo, mentre la COX2, ad eccezione di

alcuni distretti, è un’isoforma inducibile, indotta spesso da

condizioni di infiammazione. La COX2 è usualmente over-

espressa nel cancro al colon.

(b). Attività antiangiogenica, che previene la

rivascolarazzizazione dei tumori.

(c). Modula l’espressione di vari fattori proapoptotici (p21, p53,

Bax, caspasi3) pathway

(d). Inibizione del WNT.

È stato recentemente riconosciuto come il principale fattore di

rischio per il tumore colon-rettale. L’attivazione da parte di WNT

di specifici recettori presenti sulla membrana plasmatica in

ultima analisi porta a condizionare l’espressione genica a livello

nucleare. L’inibizione da parte di resveratrolo del pathway di

WNT pone un freno all’evoluzione del tumore colon-rettale.

Abbiamo già detto che questi principi attivi naturali sono utili

nella prevenzione ma non nella cura: questo è stato provato

anche per il resveratrolo tramite uno studio preclinico. In questo

studio è stato somministrato resveratrolo sia ad animali in cui

era stato indotto il tumore colon-rettale, sia ad animali che non

lo avevano ancora sviluppato. Nel primo caso la

somministrazione di resveratrolo non è stata efficacie (non si è

osservata regressione del tumore), a differenza di quanto si è

osservato nel secondo caso.

Nell’ambito della prevenzione cardiovascolare un ruolo chiave è

target

svolto da SIRT1, che è anche il principale del resveratrolo:

questo è anche chiamato enzima della longevità, tanto

benefiche sono le sue azioni.

Mantenere attivo questo enzima da una parte significa

aumentare l’aspettativa di vita, dall’altra ridurre la probabilità di

manifestazione di patologie correlate all’invecchiamento,

caratterizzate da un’infiammazione cronica di basso grado e da

uno stato di stress ossidativo costante – si parla di

oxinflammaging. Questo termine, dunque, sta ad indicare quel

processo tipico dell’invecchiamento e della senescenza cellulare,

caratterizzato da infiammazione cronica di basso grado e stress

ossidativo.

Per questo la ricerca scientifica è volta a trovare composti

lead

attivatori di SIRT1; il resveratrolo ad oggi rimane il

compound tra questi, ovvero è la molecola che, meglio di ogni

altra, rappresenta le caratteristiche chimiche di un attivatore di

SIRT1.

SIRT1 è una deacetilasi, ovvero un enzima in grado di rompere

target.

gruppi acetilici (CH3COO–) da alcune proteine La

deacetilazione è una modificazione post-trascrizionale che può

target.

andare ad attivare o inattivare una proteina

Nell’immagine della pagina precedente sono riportati i principali

target che SIRT1 deacetila a seguito dell’attivazione da parte del

resveratrolo. I target più interessanti ai fini della prevenzione

cardiovascolare sono:

(a). PGC-1α

Fattore trascrizionale che regola la biogenesi a livello

mitocondriale → regola la capacità del mitocondrio di produrre

energia. In particolare, SIRT1 lo regola attivandolo, ovvero la

deacetilazione di PGC-1α risulta in sua attivazione.

(b). Nrf2

Fattore di trascrizione normalmente presente nel citosol cellulare

complessato ad un’altra proteina, la KEAP1: il complesso Nrf2 –

KEAP1 è inattivo. SIRT1 è responsabile della sua attivazione:

deacetila KEAP1 a livello di residui di lisina, promuovendo il

distacco di Nrf2, che a questo punto si trova libero nel citosol.

Qui viene fosforilato, il che permette sua migrazione a livello del

nucleo, dove andrà a promuovere la trascrizione dei geni ARE

(Antioxidant Response Elements), ovvero di tutti quei geni

coinvolti nelle difese antiossidanti. Rafforzare le difese

antiossidanti significa rafforzare l’organismo nei confronti di

marker

qualsiasi insulto, nonché ridurre i di infiammazione.

(c). NF-kB

Citochina pro-infiammatoria, a valle della quale troviamo fattori

dell’infiammazione come TNF-α e interleuchine, principalmente

IL-6 e IL-2. SIRT1 deacetila NF-kB con conseguente inattivazione.

(d). AMPK

target

Un altro con cui SIRT1 dialoga molto attivamente è AMPK,

chinasi AMP dipendente coinvolta nel metabolismo cellulare,

soprattutto di carboidrati e acidi grassi. Dall’immagine potrebbe

sembrare che il resveratrolo attivi AMPK, che a sua volta attivi

SIRT1; questo è vero, ma è vero anche che SIRT1 può essere

attivato direttamente dal resveratrolo e che SIRT1 può attivare

AMPK. La loro attivazione, dunque, è reciproca e bidirezionale

(AMPK può attivare SIRT1 e SIRT1 può attivare AMPK), con

risvolti interessanti soprattutto sul profilo metabolico.

(e). p53

La proteina p53 è capace di inibire la tumorigenesi; la sua

deacetilazione ad opera di SIRT1 comporta sua attivazione.

(f). mTOR

Questo è un fattore che va ad impedire i processi autofagici, la

cui presenza è importante nella prevenzione della formazione di

tumori. La deacetilazione di mTOR da parte di SIRT1 risulta in

sua inattivazione → i processi autofagici avvengono.

endothelial Nitric Oxide Synthase

(e). eNOS –

La sintasi dell’ossido nitrico endoteliale è l’enzima responsabile

della sintesi di NO a livello delle cellule endoteliali. NO è una

piccola molecola gassosa responsabile dell’attivazione

dell’enzima guanilato ciclasi e della produzione del GMP ciclico →

svolge un ruolo molto importante a livello vascolare.

Metabolismo curcumina

 Metodi per migliorare/ aumentare biodisponibilità

 della curcumina

Per somministrazione orale di una dose di curcumina pari a 15

mg/kg abbiamo che una percentuale altissima è eliminata con le

feci, la restante parte è assorbita a livello dell’intestino; una

volta assorbita, la curcumina va incontro ad un metabolismo

molto esteso ed efficace, che la inattiva rapidamente, motivo

per cui troviamo solo 0,04 μg/mL in forma libera, e 0,75 μg/mL in

forma coniugata. La curcumina subisce reazioni sia di fase I che

di fase II, non necessariamente in questo ordine. La curcumina,

di per sé già facilmente eliminabile, può subire reazioni di

glucuronidazione e solfatazione (fase II), che la rendono ancora

più facilmente eliminabile, nonché reazioni di riduzione (fase I, in

base al numero di insaturazioni ridotte si parla di diidro – 1

doppio legame, tetraidro – 2 doppi legami 4,o esaidrocurcumina

– 3 doppi legami), ed i metaboliti ridotti sono poi coniugati. 20

Dall’intestino la curcumina assorbita arriva al fegato tramite la

vena porta, e dal fegato arriva al torrente circolatorio, e quindi a

tutti i distretti corporei, tramite la vena cava. Nel passaggio

fegato → torrente ematico la quantità di curcumina cala

ulteriormente: troviamo uno 0,01 μg/mL in forma libera e quindi

attiva, che si trova in equilibrio con la sua forma coniugata, e

quindi inattiva, presente in quantità pari a 0,5 μg/mL. Gli enzimi

responsabili della conversione da forma libera a coniugata e

viceversa sono rispettivamente l’UDP-glucuronosil-transferasi e

la β-glucuronidasi. La forma coniugata viene man mano

eliminata tramite le urine.

La soluzione immediata che viene in mente per far fronte a

queste bassissime concentrazioni è quella di aumentare la dose;

in realtà questa non è la soluzione giusta perché si può andare

incontro a nefrotossicità ed epatotossicità (a dosi di 10-12

gr/die). Dobbiamo poi considerare le nostre tradizioni culinarie:

una persona abituata alla cucina asiatica può arrivare ad

ingerire fino a 5 gr di curcumina al giorno, ma per noi sarebbe

impossibile.

Riassumendo, studi clinici condotti su esseri umani rivelano

come la curcumina sia una molecola scarsamente biodisponibile

quando assunta per via orale; più precisamente, la curcumina

viene rapidamente coniugata a livello epatico e intestinale in

curcumina glucuronide e curcumina solfato, oppure ridotta a

esaidrocurcumina; questi metaboliti esplicano un'attività

biologica inferiore rispetto alla curcumina. Studi di

farmacocinetica hanno dimostrato che se la curcumina viene

assunta a dosaggi inferiori a 3,6-4 g/die, la curcumina stessa e i

suoi metaboliti possono risultare non rilevabili nel plasma. Per

contro, esistono delle evidenze scientifiche secondo cui la

curcumina somministrata oralmente tende ad accumularsi nei

tessuti dell'apparato digerente, dove non a caso esplica le sue

più interessanti e dimostrate attività biologiche e terapeutiche.

METODI PER MIGLIORARE LA BIODISPONIBILITÀ DELLA

CURCUMINA.

Possiamo cercare di migliorare la biodisponibilità della

curcumina agendo sotto vari punti di vista. Le strategie più

promettenti in questo senso sono: l'uso di sostanze adiuvanti,

complessare / incapsulare la curcumina, usare formulazioni

specifiche di curcumina e nanoparticelle di curcumina.

Si possono co-somministrare alcune molecole che possono

aiutare a migliorare la farmacocinetica della curcumina; la

curcumina può essere combinata ad altri tipi di composti per

migliorare la biodisponibilità migliorando l’assorbimento oppure

andando a “mascherare” i siti di metabolismo della curcumina

stessa, diminuendo così la sua inattivazione per reazioni di fase I

e II. 21

Uno degli approcci più efficaci, nonché più antichi, è quello di co-

Piper nigrum.

somministrare la piperina, principio attivo del

Questa molecola interferisce con la farmacocinetica di molteplici

composti, in quanto è un inibitore della forma 3A4 del citocromo

P450 (inibisce il metabolismo), nonché un inibitore della

glicoproteina P (impedisce che la curcumina venga estrusa dalla

cellula). Per ottenere i risultati riportati nel grafico a destra sono

stati somministrati 2 g di curcumina e 5 mg di piperina

(biopirene è il nome commerciale); il prodotto è chiamato

“Curcumin C3 Complex+Bioperine®”.

Sono stati sviluppati anche altri tipi di sistemi principalmente per

un motivo: riuscire ad indirizzare il composto d’interesse verso

tessuti specifici. lipid-based

A questo scopo possono essere impiegate le

formulations: si usano derivati lipidici per incapsulare la

curcumina, che in questo modo è meglio assorbita e protetta

dalle reazioni metaboliche, e che viene rilasciata solo una volta

lipid-bas