Domande aperte di Nutraceutica e nutrigenomica

Descrivere l'effetto della metilazione del DNA e

i nutraceutici che sono in grado di regolarla

Metilazione: avvengono con l’intervento di una

metiltransferasi con cofattore la S-adenosil-metionina

(SAM); le molecole metilabili sono sostanze organiche ma

anche metalli pesanti che possono determinare la

formazione di sostanze tossiche. La metilazione del DNA

porta a comportamenti diversi dei vari geni a seconda del

grado di metilazione, ad esempio sulla produzione di

mRNA e quindi sulla sintesi proteica; quando c’è la

metilazione di particolari geni, questi non vengono più

trascritti e queste regioni non sono più accessibili alla

polimerasi (generalmente la metilazione avviene nelle

regioni promotrici dei geni in modo tale che la polimerasi

non possa riconoscere questi siti metilati). Le regioni

soggette a metilazione sono ricche di guanina e citosina

e generalmente sono nella regione promotrice di un

particolare gene; la metilazione avviene a carico

dell’enzima DNA-metiltransferasi, che si lega alle regioni

e trasferisce un gruppo metilico sui residui di citosina

portando alla formazione di 5-metil-citosina; il cofattore

utilizzato come donatore di gruppi metilici è la SAM (S-

adenosil-metionina), grazie ad un sito di legame per

questo cofattore. Una linea tumorale che sovraesprime

questi enzimi porta al silenziamento di geni di controllo

che consente quindi la proliferazione delle cellule

neoplastiche. Il grado di metilazione dei geni viene

ereditato anche dalle cellule figlie → la necessità di

ereditare questo genoma deriva dal fatto che durante la

replicazione del DNA si ripristina il grado di metilazione

grazie a specifici enzimi di mantenimento che

riproducono la metilazione nel nuovo filamento delle

cellule figlie.

Si è scoperto che la metilazione ha un ruolo essenziale in

tutti gli organismi viventi → il 70-80% delle citosine sono

metilati nella maggior parte dei tessuti (meccanismo alla

base del differenziamento cellulare); questo tipo di

regolazione quindi porta

all’espressione o meno di alcuni geni che porta quindi

alla differenziazione. Altri geni vengono definiti

Housekeeping, ossia che sono metilati o demetilati allo

stesso modo in tutto l’organismo e in genere vengono

mantenuti demetilati poiché

devono assolvere alle loro funzioni essenziali (possono

essere metilati quando insorgono delle patologie).

nella metilazione

Nutraceutici

La supplementazione con colina, folati, metionina e

zinco, nella dieta materna porta ad un incremento dei

livelli di metilazione del DNA con modificazioni

fenotipiche che sembrano coincidere con una più bassa

suscettibilità all’obesità, alle patologie

neoplastiche, diabete e patologie cardiovascolari. Questi

studi suggeriscono che l’esposizione in utero a fattori

dietetici non influenza solo lo sviluppo dell’embrione, ma

ha anche effetti a lungo termine; le modifiche

epigenetiche che possono essere ereditate vanno a

regolare tutto il ciclo cellulare, il grado di

danneggiamento del DNA, i processi apoptotici e

l’invecchiamento.

L’epigallocatechingallato è in grado di andare a

modulare il grado di metilazione del DNA attraverso

un’inibizione diretta della DNA-metiltransferasi →

meccanismo aggiuntivo che conferisce un’attività

multifunzionale di protezione verso i tumori →

va ad inibire i processi di metilazione delle cellule

tumorali che dovrebbero essere ipermetilati per

funzionare (P53 e altri geni del controllo cellulare).

L’alterazione/inibizione di altre metiltransferasi può

portare ad un maggior rischio cardiovascolare (ipertrofia

cardiaca e fibrosi cardiaca). Anche i polifenoli

intervengono nella metilazione del dna.

Le vitamine del gruppo B specialmente folati, vitamina

B6 e B12, essenziali nella clearance dell’omocisteina

(metabolita intermedio del metabolismo della metionina

con effetti neurotossici) e nella rigenerazione della S-

adenosil-metionina (SAM, importante donatore di metili

per reazioni enzimatiche con un forte impatto sulla

metilazione del DNA, coinvolto in processi

neurodegenerativi), non hanno un’azione peculiare sulle

funzioni cognitive ma sono sostanze essenziali per il

normale funzionamento neuronale; d’altra parte carenze

di vitamine del gruppo B hanno conseguenze cognitive e

comportamentali ben note da decenni e per questo

andrebbero accuratamente prevenute.

il meccanismo con cui vengono

Descrivere

attivate le metallotioneine e come esse

influenzano sulla trascrizione del geni MRE

(metal-response element)

nel meccanismo di trascrizione

Metallotioneine

del geni

Regolazione della sintesi delle metallotioneine: le

metallotioneine (MT) sono delle proteine che contengono

dei residui tiolici in grado di legare ioni metallici;

assicurano l’omeostasi dei metalli essenziali e vanno a

rimuovere i metalli pesanti tossici. Sono proteine

costituite da due domini (alfa e beta) con 12 e 16 residui

di tirosina che permettono di coordinare gli ioni metallici

(capacità di legare fino a 7 ioni metallici). Hanno una

maggiore affinità per i metalli pesanti rispetto ai metalli

essenziali, e tra questi zinco (Zn) e rame (Cu) svolgono

un ruolo essenziale; l’innalzamento di Zn e Cu, e di

conseguenza il loro legame a delle proteine di

regolazione che riconoscono la sequenza promotrice del

gene che codifica per le metallotioneine, attiva la

trascrizione di queste proteine; i metalli essenziali quindi

stimolano la sintesi di queste proteine, permettendo di

mantenere alto il livello di MT, pronte così ad eliminare i

possibili metalli pesanti in ingresso (cadmio e mercurio

soprattutto). Le metallotioneine legate agli ioni zinco

quando arriva un metallo pesante, questo spiazzerà lo

zinco e il cadmio ad esempio va a sostituirsi nelle

metallotioneine, con aumento della concentrazione di

zinco libero che stimola la produzione di altre

metallotioneine oppure induce un cambio

conformazionale in un complesso che

permette la fosforilazione dello stesso che attiva la via di

trascrizione di geni MRE.

epigenetici cellulari e loro

Meccanismi

modulazione da parte di alcuni nutraceutici

studiati nel corso di Nutraceutica e

Nutrigenomica

Durante la vita i nutrienti possono modificare i processi

fisiologici e patologici attraverso meccanismi epigenetici

che sono critici per l’espressione dei geni La modulazione

di questi processi attraverso la dieta o specifici nutrienti

può prevenire la patologia e mantenere la salute

Tuttavia è difficile delineare i precisi effetti dei nutrienti o

delle componenti bioattive del cibo su ciascuna modifica

epigenetica e la loro associazione con processi fisiologici

perché essi interagiscono con i geni, con altri nutrienti e

altri fattori

ambientali; inoltre ogni fenomeno epigenetico interagisce

con altri fenomeni epigenetici, aggiungendo complessità

al sistema.

La comprensione del ruolo dei nutrienti o delle

pattern

componenti bioattive del cibo nell’alterazione dei

epigenetici ci potrebbe fornire una via per il

mantenimento della salute attraverso la modulazione

della dieta che è più fisiologica di qualsiasi

farmacoterapia.

I polifenoli sono tra i più importanti composti nutraceutici

con capacità antiossidante e di prevenzione dalle

malattie cardiovascolari; sono infatti antiossidanti

vegetali naturalmente presenti nelle piante, con molecole

composte da più cicli fenolici condensati che possono

essere distinti in fenoli semplici, flavonoidi e tannini; in

linea generale si possono suddividere in flavonoidi e non

flavonoidi.

Sono presenti in quantità ragguardevoli in frutta,

verdura, cacao, tè, vino e derivati e esplicano un effetto

positivo sulle patologie cardiovascolari e su malattie

legate alla senescenza e tumorali, attraverso

modificazioni dell’espressione genica con

meccanismi epigenetici (cambiamenti del pattern di

metilazione del DNA, acetilazione degli istoni,

espressione di microRNA).

di un flavonoide glicosilato

Metabolismo

Metabolismo dei polifenoli: il polifenolo assunto

attraverso il cavo orale a livello dello stomaco non viene

metabolizzato e passa rapidamente nell’intestino ancora

glicosilato; a livello del tenue può essere idrolizzato da un

enzima localizzato sulla

superficie degli enterociti, la lattato florizina idrolasi,

andando a rompere il legame glicosidico e separando il

polifenolo dalla molecola di zucchero a cui era legato, ma

in bassa percentuale (una piccola parte dei polifenoli

glicosilati può essere assorbita

per via paracellulare), mentre la maggior parte viene

deglicosilata a livello dell’intestino crasso ad opera di

beta-glicosidasi; svolge un ruolo fondamentale il

microbiota perché le beta-glicosidasi non sono prodotte

dalle cellule endogene del nostro organismo, ma

vengono prodotte proprio dai batteri del microbiota

intestinale; condizioni di disbiosi è probabile che il pull di

glicosidasi non sia sufficiente a metabolizzare la maggior

parte dei polifenoli glicosilati. Una volta deglicosilato, il

polifenolo può diffondere all’interno degli enterociti, dove

però può andare incontro a svariati destini, sotto forma di

metabolismo presistemico:

- coniugazione con gruppo solfato, con acido glucuronico

che rende il polifenolo inattivo ancora prima di

raggiungere il torrente ematico

- metilazione e successiva inibizione della loro funzione,

attraverso l’aggiunta di gruppi metilici inattivanti

- alcuni polifenoli hanno un’elevata affinità per la PGP

(glicoproteina P → pompa di efflusso) e di conseguenza

vengono espulsi all’esterno dalle cellule. Una volta nel

circolo portale il polifenolo viene portato al fegato dove

verrà metabolizzato attraverso reazioni di fase I e di fase

II e successivamente escreto attraverso la bile e quindi

successivamente attraverso le feci.

succede ai flavonoidi glicosilati se

Cosa

somministrati oralmente

Problema farmacocinetico: qual è la biodisponibilità dei

polifenoli?

Abbiamo anticipato che i polifenoli sono accomunati da

una scarsa biodisponibilità: in natura i polifenoli si

ritrovano coniugati quasi sempre ad almeno una

molecola di zucchero, in quanto questo rende il polifenolo

più solubile nell’ambiente acquoso della cellula vegetale.

È proprio il legame con lo zucchero che lo rende meno

biodisponibile per noi. Questo concetto vale per tutti i

polifenoli (acidi fenolici, per gli stilbeni, per i

curcumunoidi…)