Diuretici

DIURETICI

Sono farmaci in grado di aumentare la velocità del flusso urinario (e il volume di urina) e la

natriuresi, quindi determinano maggiore velocità di escrezione di sodio. Modificano

anche l’escrezione di vari ioni: K+, H+, Cl-, HCO3- e dell’acido urico.

L’impiego è finalizzato alla rimozione dell’eccesso di fluidi extracellulari negli stati edematosi

di origine cardiaca, epatica e renale: insufficienza cardiaca congestizia, malattie renali, cirrosi

epatica ed edema idiopatico. Nonchp nelle patologie in cui vi è un’alterazione del volume e/o

della composizione dei liquidi corporei quali ipertensione lieve e moderata, sindrome

nefrosica, ipercalcemia e diabete insipido.

Essi, infatti, incrementando l’escrezione renale di NaCl, riducono il volume dei liquidi

corporei, dato che l’NaCl è il principale responsabile dell’osmolarità del plasma e del volume

dei fluidi extracellulari.

La somministrazione cronica di un diuretico causa perdita di sodio corporeo, ma la natriuresi

tende a diminuire nel tempo perché si manifesta il cosiddetto “freno diuretico”.

Subentrano, cioè, dei meccanismi compensatori (attivazione del SNS e del RAS, diminuzione

della PA con conseguente diminuzione della pressione di natriuresi, ipertrofia delle cellule

epiteliali renali) per adeguare l’escrezione di sodio al suo apporto.

Vengono generalmente classificati in relazione al segmento del nefrone sul quale

esercitano l’azione prevalente. Molti diuretici esplicano la loro azione:

INIBITORI ANIDRASI CARBONICA

Agiscono a livello del tubulo contorto prossimale (PCT). Esso è molto permeabile all’acqua e

ciò consente di mantenere l’osmolalità quasi costante. A livello di questo segmento vengono

riassorbiti 85% bicarbonato di sodio, 40% cloruro di sodio, 60% acqua e quasi tutti i soluti

organici. Il riassorbimento del bicarbonato di sodio dal lume delle urine inizia per l’azione di

uno scambiatore Na/H+ (NHE3) situato sulla membrana luminale delle cellule epiteliali del

tubulo. La pompa Na/K ATPasi presente sulla membrana basolaterale pompa il sodio

l'anione bicarbonato

riassorbito nell’interstizio. I protoni eliminati nel lume reagiscono con

acido carbonico,

formando H2CO3. Quest'ultimo, come il bicarbonato, non è direttamente

trasportato dalle cellule del tubulo prossimale, ma viene deidratato a CO2 ed H2O, che

rapidamente attraversano le membrane, grazie all'anidrasi carbonica.

L’anidrasi carbonica catalizza la reazione CO2 + H2O nei due sensi, prevalendo per legge di

massa l’idratazione a H2CO3- che si dissocia poi in HCO3- e H+ all’interno della cellula. Il

protone viene quindi estruso per scambio con il Na+ , grazie allo scambiatore Na/H+ situato

nella membrana luminale delle cellule epiteliali del tubulo. Il risultato finale è il recupero del

bicarbonato ultrafiltrato.

L’azione degli inibitori della anidrasi carbonica interrompe questo ciclo e comporta

formazione di urina ricca in bicarbonati e conseguente acidosi metabolica

ipokaliemica ipercloremica perché non vengono eliminati gli idrogenioni. Il loro effetto è

autolimitante, sono deboli diuretici e destinati ad impieghi terapeutici diversi dalla rimozione

degli edemi. Ne fanno parte: ACETAZOLAMIDE, METAZOLAMIDE, DICLORFENAMIDE.

L’anidrasi carbonica è presente in numerosi distretti: a livello dei processi ciliari, dove

regola la formazione dell’umor acqueo, a livello gastrico dove fornisce gli idrogenioni per la

secrezione di acido cloridrico, nei globuli rossi, dove contribuisce al trasporto di CO2, nel

sistema nervoso centrale, dove è implicata nella regolazione delle correnti ioniche

Gli inibitori della anidrasi carbonica sono sulfamidici, con anello penta- o esa- atomico e

possono quindi:

- ridurre la velocità di formazione dell’umor acqueo

- aumentare la quota eritrocitaria di CO2

- modificare il gradiente ionico nelle cellule del SNC

INDICAZIONI:

- Trattamento del glaucoma uso topico: DORZOLAMIDE, BRINZOLAMIDE



- Trattamento delle convulsioni

- Prevenzione del mal di montagna

- Trattamento della paralisi periodica ipokaliemica (PPI) perché aiuta a stabilizzare le

membrane cellulari e ridurre l’eccitabilità anomala dei muscoli

malattia da alta quota

La prevede sintomi come debolezza, fame d’aria, vertigini e nausea,

sintomi lievi che persistono per pochi giorni. A volte possono insorgere edemi polmonari o

cerebrali che possono essere pericolosi per la vita. Riducendo la formazione di liquido

cefalorachidiano ed abbassando il pH del liquido cefalorachidiano e dell'encefalo,

l'acetazolamide migliora l'esecuzione di prestazioni fisiche e riduce tutti i sintomi.

L'impiego degli inibitori dell'anidrasi carbonica è controindicato in caso di cirrosi epatica.

L'alcalinizzazione delle urine riduce la capacità di eliminare NH4+ e può contribuire allo

sviluppo dell'encefalopatia epatica.

EFFETTI INDESIDERATI:

- Acidosi metabolica ipercloremica (parestesie, sonnolenza) come conseguenza della

riduzione di ione bicarbonato dalle riserve dell’organismo

- Calcoli renali (urolitiasi)

- Ipokaliemia (effetti cardiaci) per aumentata escrezione di k+

- Reazioni da gruppo -olfonamidico (mielodepressione, reazioni cutanee, allergie in pz

ipersensibili)

DIURETICI DELL’ANSA

Agiscono sul tratto spesso ascendente dell’ansa di Henle. Esso è impermeabile all’acqua. A

causa dell’alta capacità di assorbimento di NaCl di questo segmento e il fatto che la diuresi

non è limitata dallo sviluppo di acidosi, come con gli inibitori dell’anidrasi carbonica, i farmaci

che agiscono in questo sito producono un effetto diuretico molto più intenso di quello

osservato con qualsiasi altro gruppo di diuretici.

I due prototipi di questo gruppo sono la FUROSEMIDE e L’ACIDO ETACRINICO. La

torsemide, un recente diuretico dell’ansa, è un altro derivato della sulfonamide.

Questa classe di farmaci inibisce il riassorbimento di NaCl inibendo il cotrasportatore

NKCC2 o NK2CL, presente sulla membrana luminale, che si occupa del simporto Na-K-2Cl.

Nonostante il trasportatore sia elettricamente neutro, la sua azione porta all’accumulo di K

all’interno della cellula. La retrodiffusione di tale K nel lume tubulare determina un potenziale

che fornisce la forza per il riassorbimento di cationi, compresi magnesio e calcio, attraverso la

via paracellulare.

INDICAZIONI:

- Trattamento dell’edema epatico, cardiaco, renale

- Trattamento complementare dell’edema cerebrale

- Diuresi forzata del trattamento degli avvelenamenti

- Trattamento delle crisi ipertensive

EFFETTI INDESIDERATI:

- Ipokaliemia e ipomagnesiemia; iperglicemia?, iperuricemia

- Alcalosi metabolica, pancreatite; ototossicità, trombocitopenia, agranulocitosi.

TIAZIDI

I diuretici tiazidici inibiscono il simporto del Na+/ Cl- a livello del tubulo contorto distale

agendo sul trasportatore NCC presente sulla membrana luminale, riducendo quindi il

riassorbimento di sodio e cloro. La loro capacità di riassorbimento massimo si aggira intorno

al 5% del Na+ filtrato, ma questo basta ad aumentare la deplezione potassica e l’escrezione

di anioni organici neutralizzati dalle cariche positive del sodio. Agiscono anche sul tubulo

prossimale, perché essendo sulfonamidi, hanno la capacità di inibire l’anidrasi carbonica. Non

influenzano la perfusione glomerulare.

La CLORTIAZIDE è il capostipite di una serie di molecole a struttura benzotiadiazinica

contentente il gruppo sulfamidico in posizione 7 e quasi sempre un alogeno in posizione 6.

Altre molecole a struttura non benzotiadiazinica ma contenenti sempre il gruppo

solfonamidico non sostituito sono denominate tiazido-simili.

INDICAZIONI:

- Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale

- Trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia

- Trattamento degli edemi

- Trattamento dell’ipercalciuria

EFFETTI INDESIDERATI:

- Ipokaliemia

- Iperuricemia

- Fotosensibilizzazione, reazioni cutanee

DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO

Agiscono sul dotto collettore. Appartengono a questa classe tutti i diuretici accomunati dalla

capacità di ridurre l’escrezione di potassio e quindi in grado di causare iperkaliemia. In

relazione al sito e al meccanismo d’azione, si suddividono in:

1) Inibitori dei canali epiteliali tubulari per il sodio: AMILORIDE e TRIMETRENE

Agiscono a livello delle cellule principali del tubulo contorto distale e del dotto collettore dove

è presente un canale selettivo per il trasporto passivo del Na+ , prima tappa del meccanismo

di scambio trans epiteliale di K + e H+ . L'inibizione del canale provoca un accumulo di Na+

sul lato luminale cui consegue il blocco parziale sia dell'escrezione di K + di H+ ma anche di

Ca++ e Mg++ . Nonostante vengano indicati come diuretici, la loro azione diretta è

modestissima.

INDICAZIONI:

- Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale

- Trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia

- Trattamento dell’ipokaliemia da diuretici tiazidici

EFFETTI INDESIDERATI:

- Nausea, vomito, anoressia, diarrea

- Iperkaliemia ; anemia megaloblastica

2) Antagonisti del recettore per l’aldosterone: SPIRONOLATTONE, CANRENONE,

EPLERENONE

Il recettore intracellulare per l’aldosterone consente l’attivazione di fattori di trascrizione che

codificano per proteine attivanti il canale per il sodio, l'esocitosi delle vescicole che lo

contengono, e l'aumento di produzione di ATP necessario per la pompa Na-K ATPasi. L'effetto

netto della attivazione recettoriale è il riassorbimento del sodio e l'eliminazione del potassio e

degli idrogenioni. I farmaci appartenenti a questa categoria sono antagonisti competitivi del

recettore per l’aldosterone, ed il loro legame comporta un effetto inibitorio sull’intera cascata

di eventi.

INDICAZIONI:

- Trattamento dell’iperaldosteronismo primario (sindrome di conn)

- Trattamento dell’iperaldosteronismo secondario (cirrosi epatica complicata da ascite)

EFFETTI INDESIDERATI

- Iperkaliemia, acidosi

- Ginecomastia, disordini mestruali, atrofia testicolare

- Disturbi gastrointestinali

INIBITORI VASOPRESSINA

Agiscono sul dotto collettore e ADH. La vasopressina è l’ormone antidiuretico che regola

l’equilibrio idrico del corpo aumentando il riassorbimento di acqua nei reni. Noti anche come

vaptani, questi farmaci agiscono bloccando i recettori della vasopressina V2 e, quindi,

inibiscono il riassorbimento di acqua. Questo porta ad un aumento dell’escrezione urinaria di

acqua, senza una significativa perdita di elettroliti com