Diarrea

Istamina e recettori

L'istamina è un'amina basica derivata dall'istidina per azione dell'istidina decarbossilasi. Essa è localizzata nella maggior parte dei tessuti dell'organismo, ma è presente in alte concentrazioni nei polmoni e nella pelle e, ancora di più, nel tratto GI. L'istamina viene rilasciata dai mastociti attraverso un processo di secrezione durante le reazioni infiammatorie o allergiche. Gli stimoli comprendono l'interazione di componenti del complemento con i recettori specifici sulla superficie cellulare, oppure l'interazione di antigeni con gli anticorpi immunoglobulina. È fissati sulle cellule. Il processo di secrezione viene iniziato da un aumento del calcio intracellulare. Vari fattori di natura basica, come morfina o tubocuranina, rilasciano l'istamina attraverso un processo di tipo non recettoriale. Infine, questa viene metabolizzata dall'istaminasi e/o da un enzima metilante, la imidazolo N-metiltransferasi.

Recettori H1

I recettori H1 sono localizzati a livello dei bronchi, endotelio, SNC, nuclei vestibolare e solitario e utero. Si tratta di recettori accoppiati a proteina Gq per cui attivano la via dell'IP3, con aumento del calcio intracellulare. L'istamina agendo sui recettori H1 causa la contrazione dei muscoli lisci dell'ileo, dell'utero e dei bronchioli. L'effetto sull'ileo dell'uomo non è rilevante come nella cavia; per quanto riguarda i bronchioli, l'istamina riduce il flusso di aria nella prima fase bronchiale (broncocostrizione). A livello della muscolatura liscia vasale, l'istamina induce vasodilatazione mediante due meccanismi:

• L'aumento di calcio libero nell'endotelio attiva la fosfolipasi A2 (calcio dipendente), inducendo la produzione di acido arachidonico. Per azione delle COX1, su questo, viene sintetizzata la PGI2. Da qui PGI2 va nel muscolo liscio, dove sono situati i recettori IP, accoppiati a proteina Gs, aumento di cAMP, attivazione pka e inattivazione di MLCK, vasodilatazione.
• L'aumento di calcio libero nell'endotelio attiva e-Nos (calcio dipendente), produce NO, piccola molecola che diffonde nel muscolo liscio vasale andando ad attivare la guanilato ciclasi alla quale seguirà una reazione a cascata: aumento cGMP, attivazione pkg, fosforilazione ed inattivazione MLCK, vasodilatazione.

La stimolazione del recettore H1 a livello dell'endotelio aumenta la permeabilità endoteliale. A livello del SNC, la stimolazione del recettore H1 è coinvolta nell'insonnia e nella veglia dell'individuo, infatti gli antagonisti H1 inducono sedazione e sonnolenza. Infine, la stimolazione dei recettori H1 a livello dei nuclei vestibolare e solitario è coinvolta nella sensazione di vomito e di nausea.

Recettori H2

I recettori H2 sono accoppiati a proteina Gs, pertanto la loro stimolazione coinvolge la via dell'adenilato ciclasi, con aumento del cAMP, seguita da attivazione della pka, la quale, a sua volta, va a fosforilare i canali del calcio voltaggio dipendenti, portando, in ultima analisi, all'aumento del calcio intracellulare. A livello gastrico, la loro stimolazione induce un aumento della secrezione acida gastrica; a livello cardiaco porta ad aumento della gittata cardiaca e della frequenza cardiaca. Quindi i recettori H2 si trovano a livello del cuore e delle cellule parietali dello stomaco.

Recettori H3

I recettori H3 sono accoppiati a proteina Gi, dunque inibiscono l'adenilato ciclasi, con tutti gli eventi che ne conseguono. Tali recettori si trovano a livello dei neuroni istaminergici, dove inibiscono il rilascio di istamina.

Effetti dell'istamina

• Effetti locali: Vasodilatazione (arrossamento), aumento della permeabilità endoteliale, sintomi dell'orticaria (edema) e dolore
• Effetti sistemici: Shock anafilattico, con vasodilatazione sistemica e grande crollo pressorio

Antistaminici

Antagonisti dei recettori H1

Antagonisti dei recettori H1 sono prometazina, ciclizina, difenildramina. Come sappiamo, i recettori H1 sono localizzati a livello del nucleo vestibolare e nel nucleo solitario; la loro inibizione da parte di ciclizina, difenildramina è utile nel trattamento del vomito e della nausea indotti da cinetosi nello spazio. La prometazina è usata nel trattamento del vomito e della nausea indotti da gravidanza. Tra gli effetti collaterali associati a tali farmaci annoveriamo sedazione e sonnolenza.

Antagonisti H2

Antagonisti H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina) sono utilizzati nel trattamento dell'ulcera, poiché inibiscono la secrezione acida gastrica. Questi principi attivi sono associati ad effetti collaterali quali vertigini, diarrea, dolore muscolare, irritazione cutanea transitoria, ipergastrinemia e confusione nei pazienti.

Recettori oppioidi

Sono tutti accoppiati a proteina Gi. La loro attivazione porta ad inibizione dell'adenilato ciclasi, riduzione del cAMP, non viene attivata la pka e quindi questa non andrà a fosforilare i canali del calcio voltaggio dipendenti, i quali resteranno chiusi. I canali del potassio invece saranno aperti e questo porterà alla fuoriuscita di potassio con conseguente iperpolarizzazione delle membrane plasmatiche.

Recettori μ

Recettori μ sono localizzati a livello sopraspinale, spinale e periferico. La loro stimolazione induce:

• Analgesia
• Euforia
• Dipendenza fisica
• Depressione respiratoria
• Diminuzione della motilità GI
• Costrizione della pupilla (miosi)

Per quanto riguarda la depressione respiratoria, essa determina un aumento della pressione di CO₂ arteriosa; l'effetto depressorio è associato alla diminuzione della sensibilità del centro respiratorio alla Pco₂ arteriosa e all'inibizione della generazione del ritmo cardiaco. La variazione di Pco₂ è rilevata dai neuroni chemosensibili in un certo numero di nuclei del tronco cerebrale e del midollo allungato. L'aumento di CO arteriosa determina un aumento compensatorio della frequenza di ventilazione al minuto. In alcune regioni chemosensibili gli oppioidi esercitano un effetto deprimente sulla ipercapnia, rendendo l'aumento della ventilazione al minuto insufficiente a contrastare l'inalzamento della CO₂.

Recettori κ

Recettori κ situati a livello spinale e periferico. La loro stimolazione induce:

• Analgesia
• Sedazione
• Disforia e allucinazioni (non dipendenza)
• Diminuzione della motilità GI
• Costrizione della pupilla

Recettori δ

Recettori δ si trovano a livello spinale e la loro stimolazione induce:

• Analgesia
• Depressione respiratoria
• Diminuzione della motilità GI

La stimolazione dei recettori oppioidi a livello della CTZ è coinvolta nel vomito e nella sensazione di nausea. Il farmaco loperamide si lega al recettore μ e viene usato come antidiarroico, poiché riduce le peristalsi, riducendo il rilascio di Ach nei neuroni colinergici. Questo farmaco non è in grado di attraversare la BEE quindi non dà effetti a livello centrale.

Serotonina e farmacologia dell'emicrania

5-idrossitriptamina

Questa amina fu inizialmente individuata in estratti gastroenterici e nel siero, dopo la coagulazione del sangue; la successiva identificazione della struttura chimica le valse il nome di 5-idrossitriptamina. Oggi i termini 5-HT e serotonina vengono utilizzati in maniera interscambiabile. Successivamente la 5-HT venne identificata anche nel SNC, e ne venne dimostrato l'importante ruolo di NT e di ormone locale a livello del sistema vascolare.

Le più alte concentrazioni di 5-HT si trovano in tre organi diversi:

• Parete intestinale: Le cellule enterocromaffini contengono circa il 90% della quantità totale di 5-HT presente nel corpo. Sono particolarmente abbondanti nello stomaco e nell'intestino tenue, e sono frammiste alle cellule mucosali. Un certo numero di cellule nervose del plesso mienterico contiene 5-HT, che sembra agire come NT eccitatorio.
• Sangue: La 5-HT è presente in elevate concentrazioni nelle piastrine, che lo captano dal plasma attraverso un sistema di trasporto attivo e la rilasciano durante il loro processo di aggregazione nei siti con danno tissutale.
• SNC: La 5-HT è un importante trasmettitore del SNC ed è presente ad elevate concentrazione in specifiche aree del mesencefalo. In tale ambito, la serotonina risulta essere coinvolta in diversi processi fisiologici, tra i quali sono: appetito, termoregolazione e percezione del dolore, oltre che in disturbi come vomito, emicrania, depressione, ansia, disturbi ossessivo-compulsivi, schizofrenia e abuso di sostanze.

La serotonina è presente nella dieta, ma viene metabolizzata quasi completamente prima di entrare nel flusso sanguigno. La biosintesi della 5-HT segue una procedura paragonabile a quella della NA; si differenzia per l'amminoacido precursore che nel caso della 5-HT è il triptofano (Trp). Il Trp viene convertito in 5-idrossitriptofano (nelle cellule cromaffini e nei neuroni, ma non nelle piastrine) grazie all'azione della triptofano idrossilasi, un enzima specifico delle cellule che producono 5-HT. Il 5-idrossitriptofano così prodotto viene decarbossilato a 5-HT ad opera di una amminoacidodecarbossilasi ubiquitaria, che è coinvolta anche nella sintesi delle catecolamine. Le piastrine e i neuroni specifici posseggono un meccanismo di captazione della 5-HT ad alta affinità. I meccanismi di sintesi, di accumulo intracellulare, di secrezione e di ricaptazione della 5-HT sono molto simili a quelli della NA, e molti farmaci interferiscono in maniera indifferenziata con i processi di entrambi i trasmettitori.

Alla fine degli anni ottanta furono sintetizzati degli inibitori selettivi della captazione della serotonina (SSRI), che ricoprono un ruolo di notevole importanza terapeutica come ansioliti e antidepressivi. La 5-HT viene spesso immagazzinata nei neuroni e nelle cellule cromaffini insieme a vari ormoni peptidici come la somatostatina, la sostanza P e il peptide intestinale vasoattivo che agiscono da cotrasmettitori. La degradazione della 5-HT avviene principalmente attraverso una deaminazione ossidativa catalizzata dalle monoaminoossidasi A, e che viene seguita dalla sua ossidazione ad acido 5-idrossindolacetico (5-HIAA), questa via metabolica è analoga.