Diarrea

ISTAMINA

L’istamina è un’amina basica derivata dall’istidina per azione

dell’istidina decarbossilasi.

Essa è localizzata nella maggior parte dei tessuti dell’organimso, ma è presente in alte

concentrazioni nei polmoni e nella pelle e, ancora di più nel tratto GI.

L’istamina viene rilasciata dai mastociti attraverso un

processo di secrezione durante le reazioni infiammatorie o

allergiche.

Gli stimoli comprendono l’interazione di componenti del

complemento con i recettori specifici sulla superficie

cellulare, oppure l’interazione di antigeni con gli anticorpi

immunoglobulina. È fissati sulle cellule. Il processo di

secrezione viene iniziato da un aumento del calcio

intracellulare. rilaciano l’istamina attaverso un processo

Vari fci di natura basica, come morfina o tubocuranina,

di tipo non recettoriale.

Infine, questa viene metabolizzata dall’istaminasi e/o da un enzima metilante, la imidazolo N-

metiltransferasi. L’istamina agisce su recettori accoppiati a proteina G, di cui si sono identificati

quattro tipi ppali e tuttisono coinvolti nella risposta infiammatoria.

RECETTORI H1 sono locallizati a livello dei

bronchi, endotelio, SNC, nuclei vestibolare e

solitario ed utero. Si tratta di recettori

accoppiati a proteina Gq per cui attivano la

via dell’IP3, con aumento del calcio

intracellulare. L’istamina agendo sui recettori

H1 causa la contrazione dei muscoli lisci

dell’ileo, dell’utero e dei bronchioli. L’effetto sull’ileo dell’uomo non è rilevante come nella

cavia; per quanto riguarda i bronchioli, l’istamina riduce il flursso di aria nella prima fase

bronchiale (bronco costrizione). A livello della muscolatura liscia vasale l’istamina

dell’asma

induce vasodilatazione mediante due meccanismi:

L’aumento di calcio libero nell’endotelio attiva la fosfolipasi A2 (calcio dipendente),

1. inducendo la produzione di acido arachidonico. Per azione delle COX1, su questo, viene

sintetizzata la PGI2. Da qui PGI2 va nel muscolo liscio, dove sono situati i recettori IP,

→fosforilazione

accoppiati a proteina Gs→aumento di cAMP→ attivazione pka e

inattivazione di MLCK→vasodilatazione

L’aumento di calcio libero nell’endotelio attiva e-Nos

2. (calcio dipendente)→produce NO,

piccola molecola che diffonde nel muscolo liscio vasale andando ad attivare la guanilato

ciclasi alla quale seguira una reazione a cascata: aumento cGMP→attivazione

pkg→fosforilazione ed inattivazione MLCK→ vasodilatazione.

La stimolazione del recettor H1 a livello dell’endotelio aumenta la permeabilità endoteliale. A

livello del SNC la stimolazione del recettore H1 è coinvolta nell’insomia e nella veglia

dell’individuo, infatti gli Antg H1 inducono sedazione e somnolenza. Infine la stimolazione dei

recettori H1 a livello dei nuclei vestibolare e solitario è coinvolto nella sensazione di vomito e di

nausea. 64

RECETTORI H2 sono accoppiati a proteina Gs, pertanto la loro stimolazione coinvolge la via

dell’adenilato ciclasi, con aumento del cAMP, seguita da attivazione della pka, la quale, a sua

volta, va a fosforilare i canali del calcio voltaggio dipendenti, portando, in ultima analisi,

all’aumento del calcio intracellulare.

A livello gastrico, la loro stimolazione induce un aumento della secrezione acida gastrica; a livello

cardiaco porta ad aumento della gittata cardiaca e della fz cardiache. Quindi i recettori H2 si

trovano a livello del cuore e delle cellule parietali dello stomaco.

sono accopppiati a proteina Gi, dunque inibiscono l’adenilato ciclasi, con tutti

RECETTORI H3

gli eventi che ne conseguono. Tali recettori si trovano a livello dei neuroni istaminergici, dove

inibiscono il rilascio di istamina.

gli effetti dell’istamina possono essere così divis:

In sintesi-

• Effetti locali: vasodilatazione (arrossamento), aumento della permeabilità endoteliale

→ sintomi dell’orticaria

(edema) e dolore

• Effetti sistemici: shock anafilattico, con vasodilatazione sistemica e grande crollo

pressorio. ANTISTAMINICI

Antagonisti dei recettori H1 sono prometazina, ciclizina, difenildramina. Come sappiamo, i

recettori H1 sono localizzati a livello del nucleo vestibolare e nel nucleo solitario; la loro

inibizione da parte di ciclizina, difenildramina è utile nel tto del vomito e della nausea indoti da

cinetosi nello spazio.

La prometazina è usata nel tto del vomito e della nausea indotti da gravidanza. Tra gli effetti

collaterali associati a tali fci annoveriamo sedazione e sonnolenza.

son outilizzati nel tto dell’ulcera,

Antagonisti H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina)

poicè inibiscono la secrezione acida gastrica. Questi pa sono associati ad effetti collaterali quali

vertigini, diarrea, dolore muscolare, irritazione cutanea transitoria, ipergastrinemia e confusione

nei pz. 65

RECETTORI OPPIODI

Sono tutti accopiati a proteina Gi. La loro attivazione porta ad inibizione dell’adenilato

ciclasi→riduzione del cAMP→ non viene attivata la pka e quindi questa non andr+a a fosforilare

i canali del calcio voltaggio dipendenti, i quali resteranno chiusi. I canali del potassio invece

sarrano aperti e questo porterà alla fuoriuscita di potassio con conseguente iperpolarizzazione

delle mb plasmatica.

Uno degli effetti tipici della stimolazione degli oppioidi è rappresentato dalla riduzione della

trasmissione neuronale, cui segue una riduzione della conduzione dello stimolo nocivo e dunque

analgesia. μ:

Recettori sono localizzati a livello sopraspinale, spinale e periferico. La loro stimolazione

induce:

• Analgesia

• Euforia

• Dipendenza fisica

• Depressione respiratoria

• Diminuzione della motilità GI

• Costrizione della pupilla (miosi)

Per quanto riguarda la depressione respiratoria, essa determina un aumento della pressione di CO

2

arteriosa; l’effetto depressorio è associato alla diminuzione della sensibilità del centro respiratorio

alla Pco2 arteriosa e all’inibizione della generazione del ritmo cardiaco.

La variazione di Pco2 è rilevata dai neuroni chemosensibili in un certo numero di nuclei del tronco

cerebrale e del midollo allungato.

L’aumento di CO areriosa determina un aumento compensatorio della fz di ventilazione al

2

minuto. In alcune regioni chemosensibili gli oppiaoidi esercitano un effetto deprimente sulla

ipercaprica, rendendo l’aumento della ventilazione al minunto insufficiente e contrastare

risposta

l’inalazamento della CO .

2

κ:

Recettori situati a livello spinale e periferico. La loro stimolazione induce:

• Analgesia

• Sedazione

• Disforia e allucinazioni (non dipendenza)

• Diminuzione della motilità GI

• Costrizione della pupilla

δ:

Recetori si trovano a livello spinale e la loro stimolazione induce:

• Analgesia

• Depressione respiratoria

• Diminuzione della motilità GI

La stimolazione dei recettori oppioidi a livello della CTZ è coinvolta nel vomito e nella sensazione

di nausea. 66

μ

Il fco loperamide si ega al recettore e viene usato come antidiarroico, pichè riduce le persitalsi,

riducendo il rilascio di Ach nei neuroni colinergici. Questo fco non è in grado di attraversare la

BEE quindi non dà effetti a livello centrale.

SEROTONINA E FARMACOLOGIA DELL’EMICRANIA

5-IDROSSITRIPTAMINA/

Questa amina fu inizialmente individuata in estrati gastroenterici e nel siero, dopo la coagulazione

del sangue; la successiva identificazione della struttura chimia le valse il nome di 5-

idrossitriptamina. Oggi i termini 5-HT e serotonina vengono utilizzati in maniera

interscambiabile. Successivamente la 5-HT venne identificata anche nel SNC, e ne venne

dimostrato l’importante ruolo di NT e di ormone locale a livello del sistema vascolare.

Le più alte concentrazioni di 5-HT si trovano in tre organi diversi:

• Parete intestinale: Le cellule enterocromaffini contengono circa il 90%della quantità

totale di 5-HT presente nel corpo. Sono particolarmente abbondanti nello stomaco e

nell’intestino tenue, e sono frammiste alle cellule mucosali. Un certo numero di cellule

nervose del plesso mienterico contiene 5-HT, che sembra agire come NT eccitatorio.

• Sangue: La 5-HT è presente in elevate concentrazioni nelle piastrine, che lo captano dal

plasma attraverso un sistema di trasporto attivo e la rilasciano durante il loro processo di

aggregazione nei siti con danno tissutale.

• SNC: La 5-HT è un importante trasmettitore del SNC ed è presente ad elevate

concentrazione in specifiche aree del mesencefalo. In tale ambito, la serotonina risulta

essere coinvolta in diversi processi fisioogici, tra i quali sono; appetito, termoregolazione

e percezione del dolore, oltre che in disturbi come vomito, emicrania, depressione, ansia,

disturbi ossesivo-compulsivi, schizofrenia e abuso di sostanze.

La serotonina è presente nella dieta, ma

viene metabolizzata quasi completamente

prima di entrare nel fulsso sanguigno. La

biosintesi della 5-HT segue una procedura

paragonabile a quella della NA; si

differenzia per l’aa precursore che nel caso

della 5-HT è il Trp.

Il Trp viene convertito in 5-

idrossitriptofano (nelle cellule cromaffini e

nei neuroni, ma non nelle piastrine) grazie

all’azione della triptofano idrossilasi, un

enzima specifico delle cellule che

producono 5-HT.

Il 5-idrossitriptofano così prodotto viene decarbossilato a 5-HT ad opera di una aa decarbossilasi

ubiquitaria, che è coinvolta anche nella sintesi delle catecolamine.

Le piastrine e i neuroni specifici posseidono un meccanismo di captazione della 5-HT ad alta

affinità.

I meccanismi di sintesi, di accumulo intracellulare, di secrezione e di ricaptazione della 5-HT

sono molto simili a quelli della NA, e motli fci interferiscono in maniera indifferenziata con i

processi di entrambi i trasmettitori. 67

Alla fine degli anni ottanta furono sintetizzati degli inibitori

selettivi della captazione della serotonina (SSRI), che

ricoprono un ruolo di notevole importanza terapeutica come

ansiolitici e antidepressivi.

La 5-HT viene spesso immagazzinata nei neuroni e nelle

cellule cromaffini insieme a vari ormoni peptidici come la

somatostatina, la sostanza P e il peptide intestinale vasoattivo

che agiscono da cotrasmettitori.

La degradazione della 5-HT avviene ppalmente attraverso

una deaminazione ossidativa catalizzata dalle monoamine

ossidasi A, e che viene seguita dalla sua ossidazione ad acido

5-idrossindolacetico (5-HIAA), questa via metabolica è

analoga