Degradazione del glicogeno

REVERSIBILE.

In questa immagine è rappresentata

l’azio e dell’e zi a he ha u G uppo

Fosfato legato a una Serina che viene

trasferito dando il Glucosio-1,6-Bisfosfato.

Successivamente il Gruppo Fosfato in

posizio e 1 vie e eduto all’e zi a poi h

deve rimanere invariato portando alla

formazione così del Glucosio-6-Fosfato.

La degradazione del Glicogeno è REGOLATA e questa regolazione è altamente specifica perché la

GLICOGENO FOSFORLASI può essere regolata mediante REGOLAZIONE ALLOSTARICA e mediante

COVALENTE quindi fosforilazione reversibile di INSULINA, GLUCAGONE e ADRENALINA. Inoltre su questo

enzima agiranno anche delle PROTEINE INIBITRICI.

Per vedere questa regolazione bisogna riferirsi o la MUSCOLO o al FEGATO perché le regolazioni sono

diverse se ci riferiamo al Fegato o al Muscolo. La regolazione Allosterica nel MUSCOLO della Glicogeno

Fosforilasi è la seguente:

L’AMP e l’ATP, he so o o t apposti, o peto o pe lo stesso lega e o l’e zi a. Ma l’ATP u

 i i ito e alloste i o, pe h se ’ u e esso di ATP o se ve deg ada e Gli oge o, e t e l’AMP

è un attivatore allosterico. Un altro inibitore allosterico è un eccesso di Glucosio-6-Fosfato per le

stesse agio i dell’ATP; se a ia o u e esso di Glu osio-6-Fosfato può essere già utilizzato per

ricavare energia.

Nel FEGATO, la Glicogeno Fosforilasi ha come inibitore allosterico il GLUCOSIO, il quale legandosi a dei

pa ti ola i siti dell’e zi a, dete i a u a ia e to o fo azio ale dell’e zi a ed espo e al u i siti

pa ti ola e dell’e zi a a defosfo ilazio e da pa te dell’INSULINA he hia a e te lo a o la

pe h esse do uesta u a via di deg adazio e l’I suli a lo a uesta via, e t e il

degradazione. Questo

GLUCAGONE, che deve alzare la

concentrazione di Glucosio nel sangue,

l’attiva. Qui di il lega e f a il Glu osio e

l’e zi a espo e dei siti fosfo ilati

dell’e zi a all’azio e dell’I suli a.

L’I suli a defosfo ila l’e zi a e ui di di

fatto lo inattiva.

A he la egolazio e o o ale dipe de dall’o ga o. Il FEGATO sotto il o t ollo della as ata o o ale

o o ale dell’Ad e ali a. Sia il FEGATO

del Glucagone mentre il MUSCOLO è sotto il controllo della cascata

he il MUSCOLO so o sotto il o t ollo della as ata e zi ati a dell’I suli a. Glu ago e e Ad e ali a

hanno lo stesso effetto cioè degraderanno il Glicogeno. Sono diversi i due ormoni perché il Glucagone è

uell’o o e he se ve pe au e ta e il Glu osio el sa gue e t e l’Ad e ali a uell’o o e

sempre

della pau a, S appa e Fuggi . Se avvie e u a p oduzio e di Ad e ali a ell’o ga is o i g a di ua tità i

si aspetta u a isposta pe la uale ’ isog o di energia e quindi di ATP, favorendo la degradazione del

Gli oge o. E t a e ueste as ate Glu ago e e Ad e ali a po ta o all’attivazio e della PKA P otei a

Chinasi A) AMP ciclico dipendente. A questo punto ci si aspetta che la PKA vada ad attivare la Glicogeno

Fosforilasi; in realtà in questa particolare regolazione attiva una FOSFORILASI CHINASI, ed è proprio la

Fosforilasi Chinasi che attiva la Glicogeno Fosforilasi.

Questa FOSFORILASI CHINASI è a sua volta regolata nel MUSCOLO è ha una regolazione sia allosterica che

La Fosfo ilasi Chi asi del us olo vie e egolata alloste i a e te dall’au e to di io i Ca +2

covalente. e da

fenomeni di Fosforilazione/Defosforilazione.

+2

Perché nel muscolo gli ioni Ca servono per attivare la Fosforilasi Chinasi?

Perché il Calcio viene rilasciato dal reticolo Sarcoplasmatico durante la contrazione, quindi è un ulteriore

sti olo he a da ava ti uesta deg adazio e. Quest’e zi a attivo ua do FOSFORILATO pe h so o

le cascate di Adrenalina e Glucagone che mandano avanti questa regolazione.

La Fosforilasi Chinasi è un enzima formato da

più subunità e subisce vari livelli di attivazione.

Può essere PARZIALMENTE ATTIVATA quando

su di essa agisce solo la PKA e quindi è stato

fosforilato, oppure PARZIALMENTE ATTIVATA

+2

quando lega solo il Ca . Può essere

TOTALMENTE ATTIVATO quando è fosforilato

+2

e lega il Ca . Non importa se prima lega il

Calcio e poi viene fosforilata o viceversa per

l’attivazio e fi ale della p otei a.

Questo meccanismo che prevede tante regolazioni e tanti

e zi i pe ette l’a plifi azio e del seg ale i a ie a

esponenziale.

In questa immagine sono messe a confronto le due diverse

regolazioni; quella nel Muscolo e quella nel Fegato. E possiamo

notare che in ogni passaggio si ha un numero sempre più

maggiore di molecole attivate e grazie a questo in pochissimo

tempo si possono liberare nel sangue 10.000 molecole di

Glucosio innalzando notevolmente la concentrazione di

Glucosio nel sangue oppure si può andare incontro alla

contrazione muscolare.

La Glicogeno Fosforilasi inoltre è regolato mediante la presenza

di una PROTEINA INIBITRICE. Questa proteina inibitrice viene

inattivata per defosforilazione della FOSFOPROTEINA

FOSFATASI he sotto il o t ollo dell’I suli a. Questo avvie e

sia nel Muscolo che nel Fegato. La Proteina Inibitrice viene

inattivata grazie alla regolazione della Proteina Inibitrice stessa

he sotto il o t ollo dell’I suli a e del Glu ago e.

RIASSUMENDO TUTTE QUESTE REGOLAZIONE:

La Glicogeno Fosforilasi è attiva quando è Fosforilata ed è inattiva quando è Defosforilata. La fosforilazione

di questo enzima avviene tramite la fosforilazione di una proteina chiamata FOSFORILASI CHINASI che a sua

volta è stata attivata dalla via della PKA che a sua volta è stata attivata dalla cascata enzimatica del

Glucagone. Ma questo enzima per essere inattivato deve essere defosforilato e questa defosforilazione è

sotto il o t ollo della as ata e zi ati a dell’I suli a; e ui di sotto il o t ollo della FOSFOPROTEINA

FOSFATASI he l’e zi a he defosfo ila. Pe au e ta e l’azio e della deg adazio e del Gli oge o uesta

proteina viene inibita. Viene legata la FOSFOPROTEINA FOSFATASI a una Proteina Inibitrice in modo tale

che la sua azione sia ancora più regolata. E la Proteina Inibitrice deve essere attivata per legarsi alla

Fosfoproteina Fosfatasi, dalla cascata

enzimatica del Glucagone. Questo

meccanismo viene invertito quando è

presente la cascata enzimatica

dell’I suli a e ui di l’I suli a a d à a

defosforilare tutti questi enzimi. Andrà a

defosforilare la FOSFORILASI CHINASI e in

uesto odo o si ha più l’attivazio e

della Glicogeno Fosforilasi, andrà a

defosforilare la sua Proteina Inibitrice che

sgancia la Fosfoproteina Fosfatasi e

permette il blocco della degradazione.

Questo schema in modo particolare si

riferisce alla regolazione a livello del

MUSCOLO. Perché le regolazioni

allosteriche sono quelle riferite al

l’AMP

Muscolo in quanto è un attivatore

della Gli oge o Fosfo ilasi e l’ATP e il

Glucosio-6-Fosfato sono inibitori della

Glicogeno Fosforilasi. LA SINTESI DEL GLICOGENO

La si tesi, o e la deg adazio e avve à el itoplas a, dov à pe ò utilizza e u ’e e gia aggio e ispetto

a quella, che di fatto invece viene usata per la degradazione di questa molecola. I substrati per la sintesi del

he l’e zi a p op io

Glicogeno sono: Zuccheri attivati, legati ad un nucleotide, la GLICOGENO SINTASI,

della sintesi e poi devono essere prodotte le ramificazioni del Glicogeno e quindi avremo la GLICOSIL-

TRANSFERASI; questi sono i passaggi per la sintesi del Glicogeno.

Il nucleotide che viene attivato per la

Fosforilazione dipende dai vari organismi,

ell’uo o vie e utilizzato UTP, egli alt i

organismi vengono utilizzati altri zuccheri. La

eazio e ge e ale dell’attivazione di uno

zucchero è: Uno zucchero fosforilato, quindi

partiamo dal Glucosio-1-P (Che deriva dal

Glucosio-6-P), che reagisce con una molecola

di un nucleotide trifosfato, che nel caso

dell’uo o UTP, il G uppo Fosfato he

presente sul Glucosio fa un attacco

dell’UTP e ui di a ia o la fo azio e dell’UDP-Glu osio e l’uscita



nucleofilo sul fosfato in del gruppo

ofosfato, uest’ulti o, he u eta olita ad alto o te uto e e geti o, su is e id olisi he

Pi

caratterizzata da una PIROFOSFORILASI, che è un enzima in grado di scindere questo legame ad alta

energia. Alla fine della reazione avremo 2 molecole di Fosfato Inorganico e UDP-Glucosio (Nel nostro caso).

La eazio e spi ta ve so la si tesi dell’UDP-Glucosio grazie alla concomitante idrolisi del Pirofosfato,

perché queste due reazioni devono avvenire contemporaneamente con rottura di 2 legami ad alta energia.

G,

La reazione è possibile per una somma di

l’id olisi

poich di questo Gruppo Fosfato è

fondamentale per spingere la reazione verso la

sintesi dello zucchero attivato. Una volta che

attivato può i izia e l’azio e

abbiamo lo zucchero

della GLICOGENO SINTASI. La GLICOGENO SINTASI agisce solo su

molecole di glicogeno già preesistenti, è

(1-4),

responsabile del legame glicosidico

quindi una molecola lineare, la reazione

complessiva è che una molecola di

glicogeno, costituita da n residui, più una

molecola di Glucosio, ci darà il glicogeno

esiduo, o l’us ita

aumentato di un di una

molecola di UDP.

La GLICOGENO SNTASI permette

l’aggiu ta, all’est e ità iducente, del

nuovo monomero di Glucosio, dando il

Glicogeno allungato di un residuo. La

GLICOGENO SINTASI può fare legami solo

(1-4) (1-

e quindi per costituire legami

6), che sono le ramificazioni del Glicogeno

deve i te ve i e l’e zi a a ifi a te.

Questo ENZIMA RAMIFICANTE agisce su molecole

lineari di Glicogeno e prende diversi nomi: GLICOSIL-

(4-6)-TRANSFERASI oppure AMILO-(1-4)-(1-6)-

L’e zi a a ifi a te i uove u a

TRANSGLICOSILASI.

porzione costituita da 6-7 residui, lasciando sempre un

minimo di 4 residui sulla catena lineare e trasferisce

(1-6).

questi 6-7 residui su uno zucchero in posizione

Così può essere allungata e ramificata la catena di

Glicogeno; ma queste reazioni avvengono su molecole

di Glicogeno già esistenti, quindi volendo fare la vera

sintesi del Glicogeno, partendo quindi da una molecola

osio, e essa io l’i te ve to di u ’alt a

di Glu

proteina, che è la GLICOGENINA. La GLICOGENINA ha un residuo di Tirosina, quindi ha

un ossidrile che mima quelli del Glucosio e su questa

proteina chiamata Glicogenina, può essere trasferita

una molecola di Glucosio, ma per farlo è